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恩格列淨可降低所有KDIGO風險類別心衰患者心血管死亡或心衰住院風險，並延緩腎功能下降速度。
近年來，隨著循證醫學證據的積累，鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）已經成為了橫跨心臟、代謝與腎病領域的新一代“明星”藥物，備受關注與期待！2022年歐洲心臟病學會（ESC）年會再一次將目光聚焦在SGLT2i在心衰合併腎臟疾病治療領域的療效與突破。
在此，為深入探討這類藥物在心腎領域治療中的進展，同時向廣大心腎疾病領域醫務工作者提供診療新思路、新啟發，我們特別邀請到
第三軍醫大學大坪醫院曾春雨教授
，就本次ESC會議上部分SGLT2i相關研究及其在心腎領域的應用等話題分享獨特見解和寶貴的臨床經驗。
新挑戰：心衰疾病譜轉變致心衰管理策略改變，
其中合併腎功能不全亟需關注
作為一種常見且不可治癒的、可危及生命的疾病，心力衰竭為各種心臟疾病的嚴重表現和終末階段，主要表現為呼吸困難、疲乏和液體瀦留（肺淤血、體迴圈淤血及外周水腫）等
［
1］
。據統計，全球有超過6000萬人患有心力衰竭
［2
］
，中國約有890萬心力衰竭患者
［3
］
。3
5
歲以上人群心衰的患病率為1
。3-2。0%
［
4
］
。大量的心血管疾病最終的發展結局為心力衰竭或心血管疾病死亡。根據臨床上的觀察，在過去的2
0
年間心衰就診患者的病因也發生了巨大變化，如由2
0
年前的風心病為主轉為現今的高血壓引起的高心病和因三高引起的冠心病等更為常見。另外，由於心衰病因、疾病譜的改變，以及大家對於心衰的認知提升原因，臨床上也發現射血分數保留的心衰患者越來越多見，這與既往臨床上較多見的是射血分數降低（HFrEF）的患者也不同。基於心衰的病因和認知程度已發生改變，相應的防治策略也發生了變化，加強疾病前期階段針對三高、活動減少、吸菸等心血管危險因素的防治管理，更好的幫助達成預治心衰發生進展的目的。
此外，心衰還常與其他疾病共存，而合併腎臟疾病往往預後不良，使其備受關注。據估計門診心衰患者中有50%左右的慢性心衰患者常合併腎功能不全，因急性心衰住院的患者中約70%為慢性腎臟病（CKD）II期和III期
［
5
］
。同時，腎功能不全也是慢性心衰患者的獨立預後指標，增加慢性心衰患者疾病進展風險
［
6
］
。腎功能受損也會影響抗心衰藥物的治療反應。例如利尿是心衰治療中的重要措施，但由於患者存在腎功能不全，利尿劑使用效果降低將會直接影響心衰治療的效果，腎功能不全從機制上也會加重心衰患者的水鈉瀦留，加重容量負荷，從而進一步加重心衰，形成惡性迴圈。基於上述情況，臨床上對於心衰合併腎功能不全的患者，我們希望在治療方案的選擇上能夠兼顧改善心衰預後與腎功能下降的延緩，為患者帶來雙重器官的保護作用。
新證據：在不同KDIGO危險分級中，SGLT2i恩格列淨可一致性改善心衰患者預後
EMPEROR
-Reduced
［
7
］
和EMPEROR
-Preserved
［
8
］
研究是SGLT
2
i恩格列淨在心衰領域的重要臨床研究，證實了其可顯著改善全射血分數型別心力衰竭患者的心血管結局，且延緩了心衰患者腎功能下降。其中
EMPEROR-Preserved
的研究更是突破了HF
pEF
患者無藥可治的臨床困境。既往已有針對EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved兩項研究中患者基線eGFR是否小於60ml/（min*1。73m
2
）的亞組分析結果顯示，無論其基線腎功能狀況如何，主要終點均獲益。本次ESC大會公佈的EMPEROR-Pooled研究資料來源於EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved兩項研究的彙總分析，將3，730名左室EF≤40%和5，988名左室EF>40%的受試者進行彙總，根據基線腎小球濾過率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（UACR），按照KDIGO危險程度分級分為4類。新分析的結果顯示在標準治療基礎上，在根據KDIGO CKD劃分的不同危險分層患者中，使用恩格列淨均降低受試者的心血管死亡或因心衰住院率，
獲益與主研究結果保持一致
［（低風險組：HR=0。81，95%CI：0。66~1。01）；（中風險組：HR=0。63，95%CI：0。52~0。76）；（高風險組：HR=0。82，95%CI：0。68~0。98）；（極高風險組：HR=0。84，95%CI：0。71~1。01）］（圖1）。
此外，在關鍵次要終點的腎臟進展速度中，恩格列淨治療均有效延緩了四組患者的eGFR下降速度（低風險組為1。62 ml/min/1。73m²/年，中風險組為1。67ml/min/1。73m²/年，高風險組為1。31 ml/min/1。73m²/年，極高風險組為0。86 ml/min/1。73m²/年）（圖2）。結合上述EMPEROR-Preserved和EMPEROR-Reduced研究及合併分析的EMPEROR-Pooled研究結果顯示恩格列淨在改善全射血分數的心衰患者人群的預後具有重要意義，且不同KDIGO風險分級患者的獲益與主研究保持一致。
除此之外，恩格列淨在慢性腎臟疾病（CKD）治療領域的研究也正在進行。EMPA-KIDNEY 研究
［
9
］
納入6
609
名CKD成人患者，主要評估恩格列淨對腎臟疾病進展和心血管死亡風險的臨床相關結局影響。這些患者在現有標準治療的基礎上加用恩格列淨10mg或安慰劑。EMPA-KIDNEY研究是目前納入CKD患者樣本量最大的臨床試驗，且未伴有糖尿病的CKD患者佔比較大。據悉，由於研究中恩格列淨組療效獲益顯著，試驗已達到主要終點。我們期待看到恩格列淨再次顯示出CKD患者的心腎預後改善。
新證據：在不同KDIGO危險分級中，SGLT
圖1 恩格列淨與安慰劑對不同KDIGO風險類別的參與者的心血管結局影響
圖2 恩格列淨與安慰劑對不同KDIGO風險類別的參與者的eGFR影響
2
SGLT2i類藥物最初以其腎臟排糖作用作為降糖藥問世，從2015年EMPA-REG OUTCOME研究
［
10
］
出現，結合後續其他SGLT2i心血管結局研究，發現該類藥物可以獨立於血糖作用改善患者的心血管結局。後續的心衰研究包含了糖尿病及非糖尿病患者，研究結果中也發現了SGLT2i可顯著改善非糖尿病心衰患者的心血管結局。在腎臟，SGLT2i可透過增加鈉的排洩起到調節血流動力學的作用，同時可減輕RAS系統啟用，改善腎臟以及全身的交感神經系統活性。其他的作用也包括增加脂肪代謝，心肌方面可以調節心肌細胞的鈉-鈣離子交換等等，其中的機制是多靶點以及多途徑的，對於心臟以及腎臟等均有保護作用。實際上，SGLT2i心腎保護的機制目前的全貌我們還未全部清楚得知，尚需進一步探討。
i恩格列淨可一致性改善心衰患者預後
SGLT2i心腎獲益的潛在機制的探尋
SGLT
2
i抑制劑恩格列淨的心腎保護相關研究一路探索前行，其降糖療效早已在糖尿病管理指南中得到推薦。後續的
EMPA-REG OUTCOME
研究
［
10
］
結果也證實了SGLT
2i
恩格列淨的心血管獲益，該研究也對2型糖尿病的治療理念中起到了重要推動作用。後續恩格列淨在心衰治療領域中
EMPEROR-Reduced
［
7
］
和
EMPEROR-Preserved
［
8
］
的結果證實了其在全射血分數心衰患者的獲益，特別是EMPEROR
-Preserved
［
8
］
研究，實現了心衰治療的新突破，同樣影響了國際心衰治療管理指南的更新。在2
021
ESC心衰指南中，SGLT
2i
成為了HFrEF的標準治療之一
［
11
］
，繼而在2022 AHA心力衰竭管理指南
［
12
］
最新指南中在HFrEF的治療與ACEI/ARB
/ARNI
、β 受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑共同組成心衰治療“新四聯”方案，獲得最高等級的1A類推薦；在HFmrEF及HFpEF的治療中也得到了目前最高等級的2A級推薦。SGLT
2
i類藥物相繼顯示出對於心血管的危險因素糖尿病，動脈粥樣硬化心血管疾病，以及對進一步的心衰也有治療作用，讓我們看到了其對於心血管全鏈條的管理均帶來獲益。SGLT
2i
類藥物已經成為了對抗心血管全鏈條的武器，其療效也得到了臨床的廣泛認可。在2022年ACC指南
［
12
］
中將心衰從預防到治療分為A、B、C、D 四期，其中SGLT2i 均得到推薦，是目前唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物。在腎臟併發症方面，我們根據前期和此次ESC大會上的資料已經發現其在腎臟同樣有保護作用，未來我們非常期待即將公佈的EMPA
-
KIDNEY研究
［
9
］
結果豐富其心腎獲益的證據。我們期待隨著更多研究資料的產生，未來SGLT
2i
將為心腎疾病高風險人群的疾病管理帶來心腎共治，事半功倍的管理手段。相信隨著更多研究的公佈，對於SGLT
2
i治療合併有腎功能不全的心衰患者以及在CKD患者的臨床治療模式將會有更新的變革，這也是我們心內科與腎內科、內分泌科醫生們都在密切關注的重要進展。
SGLT2i
從降
糖藥跨界到
“新四聯”，SGLT2i憑藉多項重磅證據，已躋身心衰治療一線藥物。
本次大會上公佈的研究結果，以恩格列淨為代表的
SGLT2i，
可謂再添力證，進一步豐富了恩格列淨在心
衰在不同腎病風險患者中的循證依據。
目前，
SGLT2i已被多個國際
權威指南推薦，成為了目前唯一可覆蓋心衰全射血及全程管理的藥物，推動了心衰治療理念的變革。
心腎獲益的潛在機制的探尋
從既往研究至展望未來，SGLT2i糖-心-腎共管之路前景可期
長江學者特聘教授、國家傑出青年科學基金獲得者，“萬人計劃“領軍人才、國家中青年科技領軍人才。國家重點研發計劃、973專案的首席科學家，重慶市心血管病專業委員會主任委員，2021年度美國心臟學院傑出科學家獎獲得者。
第三軍醫大學大坪醫院心血管病專科醫院院長、兼任中科院重慶研究院心血管病研究中心主任；長期工作在臨床一線，擅長心血管急病、危重病的救治，特別是在冠脈介入治療和高血壓病方面造詣深厚，是國家高血壓病、冠心病、心力衰竭等方面臨床指南、共識制訂的專家，是國家臨床心血管病專家組成員，牽頭制訂了中國高血壓腎病專家共識。
長期從事＂高血壓病、心肌損傷修復和再生”的研究工作，心肌再生工作被Nat Rev Cardiol評為2017年度里程碑影響、同時被評為＂中國心血管領域十大進展、十大影響力事件”。
系列研究成果在＂Sci Transl Med、Nat Commun、J Clin Invest、Circulation、CircRes、Eur Heart J、J Hepatol、。Hypertension、Kidney Int＂等雜誌發表SCI論文171篇，IF＞10的文章38篇；是ESI高被引論文作者，H指數42。先後獲得重慶市自然科學一等獎、重慶市科技進步一等獎等5個獎項；擔任美國Clin Exp Hypertens雜誌副主編、Hypertension（中文版）和中華高血壓雜誌副主編、國外Hypertension等10餘種國外SCI雜誌編委。
從既往研究至展望未來，
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