阿爾茨海默病新藥研發領域充滿艱辛、失望和爭議，而上月底公佈的新藥侖卡奈單抗（lecanemab）Clarity AD試驗陽性結果，無疑為該領域打了一針強心劑。這項納入近1800例早期阿爾茨海默病患者的國際多中心、雙盲、3期試驗達到主要終點和全部關鍵次要終點，其結果線上發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。
該研究按照1：1隨機分組，
侖卡奈單抗組患者18個月時認知和功能
（CDR-SB量表評分）
下降幅度比安慰劑組患者減小27%；
阿爾茨海默病的重要生物標誌物澱粉樣蛋白負荷大幅降低，而安慰劑組則略有升高。這是目前
阿爾茨海默病臨床試驗中取得的最佳結果
（當然，不同臨床試驗之間的結果不能直接比較）。在安全性方面，該組26。4%的參與者出現輸液相關反應，12。6%出現澱粉樣蛋白相關影像學異常伴水腫或滲出。
侖卡奈單抗可以高親和力特異結合並清除β澱粉樣蛋白（Aβ）可溶性原纖維，而可溶性原纖維已被證明對神經元具有較高毒性。
英國痴呆研究所所長Bart De Strooper認為
Clarity AD的成功證明了"阿爾茨海默病可以被治療"
，而美國康奈爾大學醫學院神經病學兼職副教授Richard Isaacson稱讚侖卡奈單抗掀開了阿爾茨海默病治療
"新篇章"
，並表示
"對於合適的患者，在合適的劑量和治療時長下，並且注意監控副作用"，侖卡奈單抗是"可行"並且"重要"的治療選擇
。他們都未參與Clarity AD試驗。
然而，Clarity AD和侖卡奈單抗也面臨質疑。首先，侖卡奈單抗在本試驗中儘管使澱粉樣蛋白下降，但干預組患者仍然出現認知功能退化，雖然其程度小於對照組。這提示未來可能需要把治療期提前或者聯合其他作用機理的藥物治療才可能顯著改善認知功能。其次，侖卡奈單抗組和安慰劑組患者認知下降幅度差異是否具有臨床意義？作者在NEJM論文中提示具有臨床意義的CDR-SB最小差異尚未確立。第三，侖卡奈單抗藥帶來的安全性風險是否超過其降低或延緩認知功能下降的獲益。
《NEJM醫學前沿》在此邀請長期從事阿爾茨海默病診治和科研的首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心主任
賈建平教授
撰寫述評，深入解讀Clarity AD研究。閱讀NEJM論文翻譯，請訪問《NEJM醫學前沿》官網、APP或點選微信小程式圖片。
NEJM醫學前沿，，，
卡奈單抗治療早期阿爾茨海默病
小程式
對基於Aβ學說的阿爾茨海默病又一新藥3期臨床試驗結果的思考
賈建平*，全美娜
首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心*
通訊作者
北京時間2022年11月30日，第15屆阿爾茨海默病臨床試驗會議（CTAD）在美國舊金山召開。衛材和渤健公司聯合開發的抗澱粉樣蛋白β（Aβ）靶向治療阿爾茨海默病（AD）藥物侖卡奈單抗（lecanemab，BAN2401）達到全球3期臨床試驗（Clarity AD）的主要終點和關鍵次要終點，研究團隊報告了Clarity AD的主要結果，並在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）線上發表題為“Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease”的研究論文［1］。
侖卡奈單抗的作用機制（《NEJM醫學前沿》根據BBC Research改編）
Clarity AD是一項為期18個月的全球多中心、安慰劑對照、雙盲、平行、開放期延續的3期臨床試驗，旨在評估侖卡奈單抗治療早期AD（包括AD源性的輕度認知障礙［MCI］和輕度痴呆患者）的有效性及安全性。日本、美國、歐洲、中國、韓國、加拿大、澳大利亞和新加坡的235個研究中心納入了1，795例早期AD患者。值得期待的是，中國也參與了該藥的3期臨床試驗，共收集111例患者，由於中國研究入組開始較晚，臨床試驗仍在進行中，中國患者結果預計2023年下半年揭曉，以揭示不同人種是否有療效差異。
在Clarity AD臨床試驗中，早期AD患者在18個月時間裡每兩週接受一次靜脈注射侖卡奈單抗或安慰劑，研究人員採用痴呆認知評定量表如CDR-SB、ADAS-cog、ADCOMS和ADCS-MCI-ADL等，在用藥組獲得了比對照組有顯著意義的評分，提示侖卡奈單抗明顯改善了認知功能，並提示用藥的患者進展到疾病下一階段的可能性要明顯降低（31%）。
這一結果受到包括我國在內的世界各國關注。我國有著龐大的痴呆和認知障礙人群，2014年報道痴呆患病率為5。14%，有近1000多萬的痴呆患者［2］。2020年痴呆患病率增長到6。04%，約合1500萬患者［3］，而痴呆和輕度認知障礙人群總數超過5000萬［4］。痴呆花費每人每年12萬元人民幣，年總花費為1萬多億人民幣［5］，對社會、家庭和個人構成沉重的負擔。因此，痴呆的防治成為對社會影響極為廣泛的挑戰性問題。
自2020年九期一、2021年單抗藥物aducanumab（商品名Aduhelm）上市以來，抗AD藥物臨床試驗風起雲湧。隨著Clarity AD研究結果的正式發表，侖卡奈單抗有望成為藥物治療的新選擇，也預示著AD治療質量將會有新的突破。
Clarity AD的陽性結果還說明Aβ學說在AD發病中不可動搖的地位。2022年7月21日，Science釋出一篇歷時6個月完成的名為“Blots on a field？”的調查報告［6］，針對的是Sylvain Lesné和Karen H。 Ashe等人於2006年發表在Nature上名為“A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory”的研究［7］。調查報告指出，Sylvain Lesné在驗證Aβ56介導AD小鼠模型記憶喪失中的核心作用的資料時存在明顯的資料操縱行為。該報告發布之後，輿論譁然，關於AD“Aβ假說被動搖”的言論層出不窮。
為了準確理解Aβ靶點，讓我們首先回顧一下澱粉樣蛋白假說的發展歷史。1992年，John Hardy等提出了AD發病的澱粉樣蛋白級聯/瀑布假說並發表在Science ［8］。1993年，G。 William Rebeck等人發現在AD患者中，約有62%的患者擁有載脂蛋白Eε4（APOE-epsilon 4）等位基因［9］。1997年，Evgeny I。 Rogaev等人發現早老素1（PSEN1）與早發性家族性AD相關［10］。以上這三種基因均與Aβ的生成相關［11-13］。另一個間接證據則是唐氏綜合徵患者體內的APP基因引起了早期腦內的Aβ斑塊沉積［14，15］。隨後成百上千次的實驗結果，包括遺傳學、生物化學、細胞學等證據均指向Aβ在AD發病和進展過程中具有極其重要的作用。
Aβ有單體（單個肽單元）、二聚體、三聚體、寡聚體、原纖維和澱粉樣蛋白斑塊等多種形式。自1998年Mary P。 Lambert等人發現Aβ可溶性寡聚體的自發形成以來，Aβ寡聚體的毒性研究就成為AD領域的重要方向，但究竟是何種Aβ寡聚形態導致認知能力下降仍不明確［16］。基於此，Sylvain Lesné等人著眼於找出在AD臨床前階段與認知減退時間點發生同步改變的一種特定的Aβ可溶性寡聚體作為新的靶點，為AD治療干預提供新的證據。令人遺憾的是，論文中提出的這種關鍵分子蛋白印跡圖片受到質疑。
但Aβ56只是眾多Aβ寡聚體的一種，AD病理變化不可能只由一種寡聚體引起，而且到2008年，即Lesné論文發表2年後，AD研究人員確定，支援Aβ56在認知能力下降中作用的發現無法複製。即便該研究結果真實性存在問題，也不能否認其他關於Aβ寡聚體毒性研究的結論。也就是說，不能因為一個Aβ56的問題，就否定整個Aβ寡聚體領域研究的價值，亦不能擴充套件到對整個Aβ假說的質疑。
目前進行的3期AD臨床藥物試驗中，大約19%（6/31）的藥物是基於澱粉樣蛋白假說研發的，主要是靶向Aβ斑塊、原纖維、寡聚體，或是影響Aβ的形成［17］。靶向Aβ相關的神經元功能障礙仍然是AD領域最有希望的預防和治療方法之一。
但我們也不能盲目樂觀地接受一切靶向Aβ的單克隆抗體藥物。實際上，一些關於靶向Aβ藥物的國際多中心3期臨床試驗確實得到了陰性結果。例如，靶向可溶性Aβ寡聚體的藥物crenezumab，兩週一次靜脈注射，長達100周，在早期AD患者中耐受性良好，但未能減少臨床進展，也未改變AD相關的生物標誌物［18］。已經上市的aducanumab在兩個平行的3期臨床試驗中也未能都獲得陽性結果。越來越多的臨床研究提示未來AD的預防和治療要向多靶點、聯合用藥發展［19］，並且越來越重視人群的多樣性和異質性［20］，以及基因和環境的互動作用［21］，從而更好地反映真實世界的情況。
Clarity AD陽性結果公佈為整個AD藥物研發界帶來了很好的訊息。能夠在眾多Aβ研究中脫穎而出，說明其臨床試驗設計有很多值得肯定之處。例如，該研究的治療定位在早期（包括AD引起的MCI或輕度痴呆）階段，為臨床早期治療提供了很好的基礎。另外，侖卡奈單抗靶向很明確，對可溶性寡聚體和原纖維具有獨特的親和力，針對AD的病因，把握住了關鍵環節。
尤其引人關注的是，本研究不僅僅是心理量表的主觀評價，還引入了外周生物標誌物的評價指標。試驗表明在腦脊液中，無論是Aβ還是tau等相關生物標誌物在用藥組都明顯改善，這克服了過去眾多臨床試驗單靠主觀心理量表評價的缺點。更難得的是，這些生物標誌物和臨床量表評分結果顯示出良好的一致性。
另一方面，因為納入患者中含有MCI患者，而MCI是介於AD和正常人群的中間狀態，即這些患者既可以恢復正常，也可以進展為AD，因此評判其獲益需要更長隨訪時間。我們欣喜地看到侖卡奈單抗已經在臨床前期AD患者中進行更長期研究（AHEAD 3-45，NCT04468659），有望透過更早期治療和更長時間隨訪進一步佐證該藥物的疾病修飾療法（DMT）效用。
總之，我們對侖卡奈單抗寄予很大期望，希望在臨床實踐中獲得更多證據，為痴呆患者的治療提供更多價值。我們期待越來越多的病因修飾治療AD藥物問世。在此，我們也呼籲國家能更重視早期AD的防治，幫助更多的中國患者，減輕疾病帶來的負擔。