2021年8月20日，中國科學院上海藥物研究所蔣軼/徐華強團隊聯合謝欣團隊，在《自然-通訊》上發表了一項研究成果，首次報道了飢餓素受體（ghrelin receptor）分別結合內源多肽激素——飢餓素（ghrelin）和促生長激素釋放肽-6（GHRP-6），以及Gq蛋白訊號複合體的近原子解析度結構，揭示了飢餓素受體獨特的配體識別和啟用的分子機制。

食物攝取是維持人類生命最基本的活動之一，該過程主要由兩類內源性激素——瘦素和飢餓素共同調控。這兩類激素分別發揮抑制和促進食慾的作用，兩者的平衡共同調控機體的能量穩態。

飢餓素是目前唯一已知由胃組織分泌的促食慾激素。它透過血液迴圈作用於腦垂體中的飢餓素受體，感知飢餓進而發揮促食慾作用。

同時，飢餓素也是目前唯一被發現在生理狀態下被脂肪酸修飾的內源多肽激素，其第三位絲氨酸可經醯基轉移酶催化發生辛醯化修飾，該修飾對飢餓素識別和啟用飢餓素受體至關重要。

由於飢餓素系統重要的生理功能，飢餓素受體也成為當前治療肥胖症等代謝性疾病的熱門靶標之一。

然而，由於飢餓素與其受體複合物等關鍵結構的缺失，有關飢餓素識別飢餓素受體的模式、辛醯化修飾在飢餓素識別受體中的機制，以及飢餓素受體啟用機制等關鍵科學問題尚未解決，這也為理解飢餓素的作用機制，以及開發靶向飢餓素受體的藥物帶來了巨大挑戰。

▲Ghrelin受體分別與Ghrelin和GHRP-6複合物的冷凍電鏡結構。a。 Ghrelin-ghrelin receptor-Gq複合物的結構；b。 Ghrelin-ghrelin receptor-Gq複合物的結構；c。 Ghrelin和GHRP-6與ghrelin受體的結合模式圖。d。 Ghrelin的辛醯化修飾基團與受體口袋殘基的相互作用圖；e。 Ghrelin受體的啟用機制。

本研究中，團隊成員利用冷凍電鏡的手段解析了飢餓素受體分別結合飢餓素和GHRP-6，以及下游Gq蛋白兩個複合物的結構，解析度分別為2。9和3。2埃（上圖a， b）。

結合配體結合和細胞功能分析，該研究揭示了飢餓素和GHRP-6與飢餓素受體結合口袋的精確結合模式（上圖c）；證實了由受體殘基I178、L181和F286組成的疏水網路在飢餓素辛醯化基團識別中的關鍵作用，提出了由辛醯化基團促進飢餓素在口袋的正確定位，並結合和啟用受體的作用模型（上圖d）。

同時，科研人員闡明瞭E124和R283間保守的鹽橋對穩定受體的關鍵作用，解釋了啟用多肽誘導R283向受體螺旋核心擺動，進而啟用飢餓素受體的新機制（圖1e）。

該工作為理解飢餓素受體的配體識別和啟用機制提供了精準的結構模型，也為靶向飢餓素受體的藥物設計提供了新機遇。

本研究中的冷凍電鏡資料在上海藥物所冷凍電鏡平臺收集。上海藥物所2018級博士生王悅、南京中醫藥大學與上海藥物研究所聯合培養博士生郭世猛、上海藥物所研究助理莊友文、徐沛雨以及上海藥物所博士生貟盈為該論文的共同第一作者。蔣軼研究員、謝欣研究員，以及徐華強研究員為共同通訊作者。上海藥物所為本研究的第一完成單位。

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