內容整理自：《臨床試驗精選案例統計學解讀》，感謝本書作者陳峰教授的授權。
1。 什麼是多重性問題？
臨床試驗中的多重性（multiplicity）是指多重檢驗，即多次使用假設檢驗。眾所周知，由於每次假設檢驗都有風險，特別是當拒絕原假設時，我們會犯第一類錯誤，即假陽性（false positive）。而對同一個問題的回答需要多次使用假設檢驗時，I類錯誤就會膨脹。例如，4個試驗組間進行兩兩比較，如每次檢驗水準為0。05，則6次假設檢驗至少出現一次假陽性的機率會高達26。5%。因此，
需要適當的方法將總的第I類錯誤控制在預定的水準下
。這就是多重性校正問題。
凡涉及多個主要療效指標，或期中分析，或多組間比較，就遇到了多重性問題
。換句話說，當一個臨床試驗只涉及一個試驗組和一個對照組比較、一個主要療效指標，且不進行期中分析，此時一般不涉及多重性問題。除此之外的臨床試驗都存在多重性問題。可見，多重性問題是臨床試驗中的常見問題。
2。 什麼時候需要校正多重性？
因對α的校正和對P值的調整是同一個問題的兩個方面，故這裡只討論對α的校正。下面分5種情況來介紹。
（1）存在多個主要療效指標時，α的校正
一般情況下，一個臨床試驗只涉及一個主要療效指標，但是，也有臨床試驗中定義了多個主要療效指標。此時需要考慮多重性問題。
1）
當要求多個指標同時有統計學意義，才認為試驗有效，此時無需校正α。
2）
只要有一個指標有效，即認為試驗藥物有效，此時需校正α；一般按重要性進行分配，重要的指標檢驗水準大一些，不重要的指標檢驗水準小一些，也可以等分，但總和不超過α。例如，在抗腫瘤藥物研究中，考慮兩個主要療效指標：總體生存率和無進展生存率，前者取0。04，後者取0。01；也可以都取0。025。總和為0。05。
3）
按指標的重要性排序，進行序貫檢驗或順序檢驗（hierarchical testing procedure），即從最重要的指標開始，依次進行假設檢驗，當前一個假設檢驗拒絕H0時，方可進行下一個指標的假設檢驗；如果前一個假設檢驗不拒絕H0，則停止所有後續指標的檢驗，並由此推斷後面的指標組間差異均無統計學意義。此時，每個假設檢驗的檢驗水準皆為α，總的第一類錯誤仍控制在α以內。這種情況不需要校正α。
由於假設檢驗的順序將直接影響統計結果，因此，指標的檢驗順序的確定需要審慎，在方案中事先明確宣告。揭盲後再確定或調整檢驗順序的做法是絕對禁止的。
（2）多組間療效指標比較時，α的校正
1）
如果組間是劑量大小關係，則可以採用序貫檢驗。即按劑量組由高到低的順序逐一與對照組比較，對多個假設進行檢驗。當前一個假設檢驗結果為拒絕H0時，方可檢驗下一個假設；如果前一個假設檢驗不拒絕H0，則停止所有後續的檢驗，並由此推斷後面的檢驗對應的組間差異均無統計學意義。此時，每個假設檢驗的檢驗水準皆為α，總的I錯誤仍控制在α以內。此時也不需要校正α。
2）
如果組間是劑量大小關係，且用模型建立劑量-反應關係，並進行劑量反應關係的檢驗，則不需要校正α。
3）
如果組間沒有劑量大小關係，則需要校正α。例如試驗組與安慰劑對照組、陽性對照組相互比較，常釆用Bonferroni校正α至α/k，這裡k是比較的次數。
4）
如果試驗組先與安慰劑對照組比較，有統計學意義後，再與陽性對照組比較，則無需校正α。
（3）期中分析時，α的校正
根據期中分析的目的來確定。
1）
若期中分析僅僅是為了監測試驗的安全性，而沒有進行有效性的發現，則不需要校正α。
2）
若期中分析是透過對療效指標的檢驗，檢查原始的樣本量是否估計正確，以便確認到試驗結束時是否有足夠的統計把握度，或進行樣本量再估計，則需要從實際出發考慮是否需要校正。這種情況雖然理論上不存在拒絕H0的可能，也就不會犯第I類錯誤，但也有一些統計學家建議從實際應用角度，需要消耗一些α。筆者建議釆用Peto法。
3）
若期中分析是希望當試驗藥物療效確定時提前終止臨床試驗，則需要校正α。根據期中分析的次數，可釆用O‘Brien-Fleming法、Pocock法、Peto法，或Lan-DeMets的α消耗函式法（後續文章將詳細介紹）。
（4）複合指標時，α的校正
1）
複合指標是由不同的分指標加權合併而成（例如，評分量表），或由不同的指標定義，當複合指標有統計學意義時，再對每個分指標進行假設檢驗，無需校正α；
2）
無論複合指標是否有統計學意義，都對每個分指標進行假設檢驗，且只要有一個指標有統計學意義，即認為試驗藥物有效。此時需校正α；類似於上文中的“（1） 存在多個主要療效指標時，α的校正”中第二種情況。
（5）同一個主要療效指標，比較的型別發生改變時，α的校正
這種情況常見於陽性對照研究中。只考慮一個主要療效指標，先將試驗組和陽性對照組比較，進行非劣效檢驗。如果非劣效性成立，再進行優效性檢驗，此時不需要校正α。