作者：Cornflower
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膽管癌（cholangiocarcinoma）是一種起源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤，按所發生的部位可分為肝內膽管癌和肝外膽管癌兩大類。其中肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ICC）發病率約佔原發性肝臟惡性腫瘤的15~20%，且呈上升趨勢1。大部分ICC病人初次就診時常伴有區域性侵犯或遠處轉移而失去手術根治機會。以吉西他濱聯合鉑類的化療方案被推薦為治療晚期膽管癌的一線方案，客觀緩解率（ORR）為15~26%，且常發生耐藥。臨床上亟需其他有效的治療藥物和方案。
成纖維細胞生長因子受體（Fibroblast growth factor receptors，FGFR）靶向藥物的橫空出世解決了膽管癌患者的燃眉之急。繼去年pemigatinib獲批成為美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的首個膽管癌靶向藥物後，今年5月29日，FDA再次批准一款新藥infigratinib用於膽管癌患者的治療2。兩款藥物均為FGFR2抑制劑。除此之外，在即將召開的2021 ASCO大會上，還將有多項治療進展亮相，至此，膽管癌治療終於迎來收穫期。
起底明星靶點FGFR
提到膽管癌治療方案，就不得不提明星靶點FGFR。它是一類典型的受體酪氨酸激酶作用靶點，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。FGFR在許多生理過程中發揮重要作用，如胚胎形成、血管生成、損傷修復等。在人體內，FGF/FGFR通路的異常啟用可以使腫瘤細胞以生長訊號“自給自足”的方式維持生長，促進細胞增殖、上皮間質轉化和血管生成，並推動腫瘤細胞的侵襲、轉移和對治療的耐受。這些研究結果使得FGFRs成為越來越具有吸引力的癌症治療新靶點。
在膽管癌中，導致FGF/FGFR訊號通路異常啟用的原因更多是FGFR融合突變，肝內膽管癌中具有較高比例FGFR2融合，突變頻率11%左右，而肝外膽管癌則較少見。
Infigratinib獲批依據
Infigratinib是一種創新型、口服、FGFR1-3選擇性強效抑制劑。此次infigratinib獲批是基於一項II期臨床試驗佇列1的研究結果3。截至2020年3月31日，共入組108例患者，在這些患者中，有107例先前接受過吉西他濱治療，88例具有FGFR2融合，20例具有FGFR2基因重排。中位隨訪時間10。6個月（1。1～55。9個月）。
研究結果顯示， ORR為23。1% （95% CI： 16，32），包括1例完全緩解（CR）和24例部分緩解（PR）；最佳客觀反應（BOR）為34。3%，疾病控制率（DCR）達84。3%，中位緩解持續時間（DOR）為5。0個月，在應答者中，8例（32。0%）患者的DOR為6個月。
所有患者的中位無進展生存期（PFS）為7。3個月，4個月PFS率為75。2%。中位總生存期（OS）為12。2個月。二線治療的患者ORR為34%，三線/後線治療的患者ORR為13。8%。
2021 ASCO膽管癌靶向治療進展
01
Pemigatinib(Abstr：4086)
上文提到的pemigatinib是一種強效、選擇性、口服FGFR1-3抑制劑，已在FIGHT-202研究中顯示出對FGFR2重排/融合的膽管癌患者的療效和安全性，並因此獲批用於肝內膽管癌的二線治療。
本次ASCO會議上再次公佈二線治療結果。有147例患者入組（A組：FGFR2融合/重排，n=108；B組：其他FGF/FGFR突變，n = 20；C組：無FGF/FGFR突變，n = 17）。研究結果顯示，A組患者的ORR為37%，中位OS為17。5個月，有反應者 vs無反應者的中位OS分別為30。1 vs 13。7個月。最常見的不良事件（TEAE）是高磷血癥（58。5%；≥3級，0%）。
更新的OS資料比歷史資料要長，應答者的OS是無應答者的兩倍多。
02
ICP-192(Abstr：4092)
ICP-192 （gunagratinib）是一種新型泛FGFR抑制劑，可透過共價結合，有效地選擇性抑制FGFR活性。
本次ASCO會議上即將公佈的研究共納入了30例實體瘤患者接受ICP-192治療。在劑量遞增階段，對於有或沒有FGF/FGFR改變的晚期實體瘤患者，每天一次使用不斷增加的ICP-192劑量（2，4，8，10，12，14，16 mg等），21天為一個週期，直到疾病進展或不可接受的毒性；在劑量擴充套件階段，患有FGFR2基因融合/易位的膽管癌患者接受了每天12 mg的ICP-192持續治療。
在完成至少一次腫瘤評估的12例FGF/FGFR基因突變患者中， ORR為33。3%，其中1例（8。3%）CR，3例（25%）PR，DCR為91。7%。在晚期實體瘤患者中，ICP-192安全且耐受性良好。在包括膽管癌在內的存在FGF/FGFR基因改變的多種腫瘤型別中顯示出了抗腫瘤活性。隨著治療時間的延長，預期會有更好的反應。
最常見的TRAE（> 20%）包括高磷血癥、高鈣血癥等。
03
帕博利珠單抗+侖伐替尼(Abstr：4080)
帕博利珠單抗是一種抗PD-1療法，透過阻斷PD-1介導的免疫抑制訊號，增加機體免疫系統發現和對抗腫瘤細胞的能力。侖伐替尼是一種激酶抑制劑，可以抑制血管內皮生長因子蛋白受體VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的活性。它還能抑制其他與致病性血管生成、腫瘤生長和癌症進展有關的激酶活性。帕博利珠單抗+侖伐替尼是一種重要的免疫聯合療法。
在此次ASCO會議上即將公佈的非隨機、開放標籤的II期研究中，納入了31例既往接受過1次治療後疾病進展的晚期（轉移性和/或不可切除）膽管癌患者。患者接受侖伐替尼20mg每日1次+帕博利珠單抗200mg 每3週一次，治療35個週期（約2年）。
結果顯示，ORR為10%，3例達到PR，18例疾病穩定（SD），DCR為68%，中位DOR為5。3個月，中位PFS為6。1個月，中位OS為8。6個月。30例患者（97%）發生了TRAE，其中15例（48%）發生了3級TRAE，無4級或5級TRAE。
雖然現有的靶向治療和免疫治療已經延長了許多型別的癌症患者生存期，但被診斷為膽管癌的患者之前所面臨的治療選擇極其有限，且生存期統計資料很低。對於膽管癌患者來說，今年可謂是充滿收穫的一年。不管是靶向治療還是免疫聯合治療，多項臨床研究結果將會推動膽管癌治療領域的進展，為腫瘤患者增加更多治療選擇，帶來更多希望。
參考文獻：
1。 張文傑， 孫倍成。膽管癌的治療進展［J］。 肝膽胰外科雜誌， 2020， 32（6）： 326-330。
2。https：//www。onclive。com/view/fda-approves-infigratinib-for-cholangiocarcinoma。
3。https：//www。onclive。com/view/infigratinib-shows-promising-anticancer-activity-in-chemo-refractory-fgfr2-cholangiocarcinoma。