格雷夫斯病（GD），又稱 von Basedow 病，是一種以
甲狀腺腫大和功能過度活躍（Graves 甲亢）、眼部異常（Graves 眼病，GO）和侷限性面板病（脛前黏液水腫，PTM
）為特徵的疾病。GD 是臨床上甲狀腺功能亢進最常見的病因。
● 格雷夫斯甲亢患者可能發展為「完全」綜合徵，即同時伴有甲狀腺外併發（GO 和 PTM），稱為
格雷夫斯三聯症
。其病因為 TSHR 自身抗體和 TSHR 特異性 T 細胞作用於非甲狀腺組織特別是成纖維細胞和脂肪細胞中表達的 TSHR。
GD 可表現為兩種極端形式：一個是
無症狀的輕度型別
，；另一種是危及生命的嚴重型別，即
甲狀腺危象
，也稱加速性甲狀腺功能亢進。它的臨床表現多種多樣，給臨床醫生的診療帶來了不小的挑戰。
今天就給大家分享一篇發表在 nature 上的綜述，讓我們一起來看看吧~
#1
流行病學
GD 是一種常見疾病，影響全球約 2% 的女性和 0。2% 的男性（男女比例約為 10：1）。流行病學研究表明，GD 每年的發病率是每 10 萬人中約 20 ~ 40 人。
GD 成人最常見的發病年齡在 20 ~ 50 歲，大部分 < 40 歲的甲狀腺功能亢進患者被認為可能是 GD 導致的。與多結節性甲狀腺腫不同，GD 的流行病學不能僅僅用
碘水平
來解釋。應當注意，由雙生子一致性率和家族特徵所顯示的自身免疫背景的遺傳成分，以及最近發現的種族差異，提示
遺傳因素
應該被考慮在內。
#2
危險因素
GD 的發生取決於環境和遺傳因素的結合，涉及獨特的易感基因以及環境誘因，包括表觀遺傳通路和微生物群，這些因素最終啟動免疫致病過程。GD 最有可能在這些遺傳和環境因素隨機組合的影響超過某個臨界值時發生（表 1）。此外，GO、PTM，還有其相關的額外的發病危險因素（表 2）。
表 1：GD 的危險因素
表 2：GO 與 PTM 的額外危險因素
#3
診斷與篩查
01.
格雷夫斯病的診斷
一般，臨床醫生可以透過臨床症狀、特徵迅速做出 GD 的診斷，如患者有持續數月的高代謝症狀，同時合併 GO 或瀰漫性甲狀腺腫，即可確立 GD 的診斷。
但在許多情況下，如患者僅有甲亢症狀，而無 GD 的特徵性體徵，則需進一步透過檢查確認是否是 GD。
TSHR 的自身抗體、甲狀腺球蛋白檢測、甲狀腺 B 超、甲狀腺吸碘率、甲狀腺 ECT 均有助於確立 GD 的診斷
。
圖 1：GD 的診斷流程圖
表 3、GD 的鑑別診斷
02.
妊娠期 GD 的診斷
如果患者的 TSHR 自身抗體測試為陰性，妊娠期 GD 的診斷是極其困難的。
妊娠本身可能引起心悸和出汗，且雌激素分泌增加可導致血清總甲狀腺素水平升高，此外，由於人絨毛膜促性腺激素對甲狀腺的影響，許多婦女在懷孕早期 TSH 偏低，這些情況增加了診斷難度。
隨著妊娠的進展，免疫耐受的增強通常會導致該病變得不活躍，使得極少有患者需要治療，但高水平的 TSHR 自身抗體，在確立診斷中是有用的。
#4
GD 甲亢的治療
美國甲狀腺素協會以及歐洲甲狀腺協會指南均提出治療包括緩解症狀以及明確的「治癒」兩個方面。
01.
抗甲狀腺藥物（ATD）
硫代醯胺是一類抑制甲狀腺激素合成的抗甲狀腺藥物，可用於急性和慢性降低甲狀腺激素水平，也用於誘導 GD 緩解。由於甲巰咪唑作用時間較長（9 h，丙基硫氧嘧啶為 1 ~ 2 h），且不良事件發生率較低，大
多數患者首選甲巰咪唑（或卡比馬唑）治療
。但
丙基硫氧嘧啶在妊娠前三個月是首選
。
有些 GD 患者表現為甲亢與甲減之間的反覆波動，稱為
Graves 交替
，其原因可能為 TSHR 封閉性抗體在體內水平反覆波動。這種情況對臨床治療提出了很大挑戰。
封閉-替代治療
，即同時使用抗甲狀腺藥物及左旋甲狀腺素鈉片，可能有助於此類患者的治療。
對於兒童 GD 患者，也是首選甲巰咪唑治療。
如果疾病持續，可以在青春期後改為放射性碘或手術治療；如果合併抗甲狀腺藥物治療禁忌症，也可更早期推薦甲狀腺破壞性治療。
● 抗甲狀腺藥物最常見的副作用是皮疹（通常是短暫的，對苯海拉明有反應）。這類藥物有導致肝毒性、胰腺炎和粒細胞減少的風險，對於外周血中性粒細胞絕對計數 < 1000 /uL 或肝轉氨酶升高（超過正常值上限的 5 倍）的患者禁用。
● 在使用這些藥物之前，需要進行全血細胞計數和肝功能檢測，因為甲亢本身就可能會導致全血細胞計數和肝酶的異常。此外，服用抗甲狀腺藥物的患者如果出現發燒或咽痛，應及時複查血常規。
目前抗甲狀腺藥物治療療程通常推薦至少 12 個月
，研究表明，更長的療程有更大的緩解率（定義為 > 1 年無活動性疾病）。
● 在治療前，預測緩解率低的因素包括甲狀腺腫大程度、GO、PTM、高甲狀腺球蛋白水平和高 TSHR 自身抗體滴度。
● 在治療期間，反應不佳的預測因素包括持續低的 TSH 水平和持續高的 TSHR 自身抗體水平（TSHR 自身抗體升高的持續時間因人而異）。雖然理想的治療時間是 > 1 年，但若TSHR 自身抗體高水平持續時間超過這一時期是低緩解率的最有用的預測指標。
02.
放射性碘治療
在許多國家，放射性碘通常被認為是最佳的治療選擇，特別是對於甲狀腺腫較輕（< 50 g）的患者，以及抗甲狀腺藥物難以治療或禁忌治療的患者。
如果甲狀腺功能亢進症狀較輕且無心臟病史，可在確診後立即給予治療，無需抗甲狀腺藥物預處理。
然而在許多患者中，
建議先達到甲狀腺功能正常狀態（即甲狀腺激素水平正常）
，以避免放射性甲狀腺炎。
放射碘口服後快速濃聚於甲狀腺中，造成廣泛的甲狀腺組織破壞， 6 ~ 18 周內甲狀腺激素水平開始降低，
一旦發生甲減，應開始啟動甲狀腺激素替代治療
。當給予適當的放射劑量後，不超過 15% 的患者需要再次放射性碘治療。
妊娠、哺乳期是放射性碘治療禁忌證，GO 患者不建議使用放射性碘，因為有使病情惡化的內在風險；也不鼓勵對吸菸者進行放射性碘治療，因為吸菸者比非吸菸者更容易患 GO。有研究顯示，接受放射性碘的患者患癌症的長期風險增加，但這種風險由於在 GD 患者中使用的劑量很小或可以忽略不計。
03. 手術
甲狀腺切除術（部分或全部）仍然是大的甲狀腺（> 80 g）和中度至重度 GO 患者的首選治療。
對於不適合使用抗甲狀腺藥物治療的患者、計劃在 6 個月內懷孕的婦女、甲狀腺惡性腫瘤被證實或懷疑、有大的甲狀腺結節（> 4 cm）存在、以及罕見的共存甲狀旁腺功能亢進的患者，也可考慮手術治療。
● 在懷孕的前三個月避免甲狀腺切除術，因為麻醉會導致畸胎和流產增加，而在妊娠晚期，由於早產的風險增加，也應避免行甲狀腺切除術。
在理想狀態下，術前應使用
抗甲狀腺藥物及 β 受體阻滯劑
治療以達到甲功正常狀態及心率控制的目的。對甲狀旁腺術中損傷高風險的患者，術前應予
維生素 D 和鈣劑
以預防術後發生低鈣血癥。
在極少見情況下，由於需要緊急手術或口服抗甲狀腺藥物有禁忌證，術前無法達到甲功正常狀態，此時可在
術前 7 天聯合使用碘化鉀、β 受體阻滯劑、糖皮質激素、消膽胺
以降低血液甲狀腺激素水平進行術前準備。
04. β-受體阻滯劑
用於需要立即緩解症狀的中重度甲狀腺功能亢進症患
者，需同時使用其他藥物治療以降低迴圈甲狀腺激素水平。
目前，選擇性 β 受體阻滯劑如
阿替洛爾和美託洛爾（緩釋製劑）
是首選。普萘洛爾通常是需要住院治療的嚴重甲狀腺功能亢進症患者首選的 β 受體阻滯劑，有報道稱其可以降低甲狀腺素（T4）脫碘為三碘甲狀腺素（T3）的比率。
一旦甲功好轉，甲亢症狀緩解，β 受體阻滯劑可逐步停用。
#5
GO 的治療
甲狀腺專科醫生和眼科醫生之間的密切合作是成功管理 GO 的基礎。
01. 一線治療
甲狀腺功能正常是成功治療的必要條件，活動進展的 GO 應避免放射性碘治療。由於吸菸對疾病進展和治療有不良影響，應
強烈建議所有患者戒菸
。
對於輕度 GO 的患者，可以採取等待和觀察的策略。
硒具有抗炎作用，可建議患者補充硒以防止病情惡化。根據病情進展（持續發紅和流淚），患者可以接受靜脈糖皮質激素治療（在治療 1 周後療效明顯），也可以口服類固醇，但起效較慢，副作用較大。
對於活動性中重度 GO 患者
，一些隨機臨床試驗（RCTs）建議
靜脈注射糖皮質激素作為一線治療。
GO 的活動性和嚴重狀態應該在靜脈糖皮質激素治療 6 周時重新仔細評估。
倘若 6 周後患者病情仍然有惡化趨勢，那麼該患者持續治療獲益的可能性較小，大約只有 1/3 的無反應患者透過繼續治療得到了改善，
在 6 周時應補充二線治療或替代二線治療。
嚴重 GO 患者需緊急行眼眶減壓術，
特別是視盤水腫、明顯炎症、功能明顯喪失的患者。
02. 二線治療
RCT 研究增加了治療 GO 的二線療法的選擇，例如替妥木單抗、黴酚酸酯與靜脈注射糖皮質激素聯合使用、硫唑嘌呤與口服類固醇聯合使用、利妥昔單抗、妥珠單抗。
其中替妥木單抗是 GO 治療極有前景的藥物，其為針對 IGF1R 的單克隆抗體。隨機對照研究發現，替妥木單抗明顯改善 GO 的活動性，以及突眼度（治療組 –2。82 mm v。s。 安慰劑組 –0。54 mm）及複視（治療組 68% 患者 v。s。 安慰劑組 29% 患者複視評分降低一個等級）。
對於眼球運動障礙的患者，可以進行球后放射治療，這可能有助於抑制活化淋巴細胞分泌促炎細胞因子和成纖維細胞活化的後續後果。
#6
PTM 的治療
目前對於 PTM 最常見的方法仍然是在塑膠膜包裹下使用強效皮質類固醇藥膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病變處注射皮質類固醇，但臨床治療效果仍不理想，還有待更多的研究探索。
圖 2：脛前粘液水腫表現為三個階段 （左右滑動檢視）
從早期伴有炎症的小結節形成（a）到典型的邊緣清晰的堅固的非凹陷性斑塊（b），極少數病例進展為幾乎惡性的纖維激增伴肉眼畸形（c）。
#7
妊娠患者的治療
01. 妊娠前期
理想狀態下，對擬懷孕但患有 GD 的婦女，治療應該在懷孕前開始。2017 年美國甲狀腺協會妊娠和產後甲狀腺疾病診斷和管理指南建議
懷孕前，在治療干預不變的情況下，至少間隔 1 個月進行 2 次甲狀腺功能檢查，檢查結果為甲狀腺功能正常才能考慮懷孕。
因此，如果甲功不正常，應建議婦女推遲懷孕，直到達到甲狀腺功能正常狀態。使用口服抗甲狀腺藥物的婦女孕前應將劑量調整到最低有效量。
02. 妊娠期
在懷孕早期，輕度甲狀腺功能亢進通常不需要治療。ATD 仍然是治療中重度 GD 的孕婦的選擇；放射碘在妊娠期是禁止的；手術通常在對 ATD 有嚴重反應或耐藥的情況下考慮，且只推薦在妊娠中期進行。
治療目標是達到產婦正常的遊離甲狀腺素水平，在正常或略高於上限
。不應試圖達到一個正常的 TSH 水平，因為可能導致過度治療。最佳的治療方法是在女性有意懷孕時改用丙硫氧嘧啶，且在妊娠的前三個月保持不變。對於在孕中期是否轉換為甲巰咪唑的問題，目前資料沒有明確結論。
#8
最後
儘管距離初次描述 GD 患者的自身免疫現象已超過 60 年，但 GD 的發病機制仍有待於進一步闡明，遺傳與環境因素導致發病的假說仍需要進一步研究。未來，在遺傳技術取得重大進展之前，研究環境因素的作用可能更具指導意義。
GD 患者的治療多年來沒有實質性的變化，許多新的治療方法目前正在臨床試驗中，希望可以完善目前已有的治療方法的不足。
實際上，針對甲狀腺和甲狀腺外 GD 的新型和疾病特異性治療主要針對自身抗原和 / 或在免疫反應中起重要作用的分子。在針對病因治療方面，最有可能的藥物為封閉 TSHR 或 TRAb 刺激效應的單克隆抗體或小分子。
原文：Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y. PMID: 32616746.
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策劃 | 琦敏
題圖 | 站酷海洛
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