耐人尋味
耐人尋味
耐人尋味青年播客聚集了全中國最具潛力的中青年結核醫生。6月9日19：30-20：30六期開播。
本期邀請到的主播為武漢市金銀潭醫院的聶琦教授；嘉賓分別是湖州市中心醫院的宋群主任，衡陽市第三人民醫院的周龍主任。
藥物相互作用導致的不良反應
藥物相互作用導致的不良反應
耐多藥結核病屬於慢性傳染性疾病，需要長期的多藥聯合治療，而在長期的抗結核治療過程中患者往往合併疾病需要同時使用其他藥物，這無疑增加了藥物之間相互作用的風險，進而導致藥物不良反應的發生或治療療效降低。因此，藥物之間潛在的相互作用需要引起充分的警惕，那抗結核藥物可與哪些常見合併疾病用藥之間發生相互作用呢？臨床中我們又該如何預防、識別及處理此類事件？
討論要點
討論要點
第一、結核病患者常見的合併症有哪些？抗結核藥物與常見的合併用藥之間存在相互作用有哪些？
第二、抗耐多藥結核病常用的AB組藥物，貝達喹啉、氟喹諾酮類、利奈唑胺，氯法齊明、環絲氨酸，還有較常用的氨基糖苷類。這些藥物與哪些藥物之間存在相互作用，需要同時應用時應該如何處理？
下面是主持人與嘉賓討論的文字稿。
聶琦:
大家晚上好。非常榮幸今天能在《語音播客》這個欄目跟大家一起見面，首先進行自我介紹，我是來自武漢市金銀潭醫院耐多藥結核病區，從事結核病專業19年，下面請各位老師也自我介紹一下。
宋群:
晚上好，尊敬的聶主任、周主任，我是來自於浙江省湖州市中心醫院感染科的宋群，希望透過這次的交流，多向你們學習，謝謝大家。
周龍：大家好，我是周龍，來自衡陽市第三人民醫院耐藥結核科。
聶琦:
今天的主題是抗結核治療中藥物相互作用導致的不良反應。結核病屬於慢性傳染病，治療時間較長，且需要多種藥物聯合使用，藥物本身的不良反應發生率非常高，且病人存在很多合併症和併發症。這些患者需要同時使用其他藥物，因此增加了藥物之間相互作用的風險，進而導致藥物不良反應的發生率增高，也進一步影響到治療療效。因此，藥物之間存在的相互作用需要引起我們充分的警惕。今晚我們從兩個主題進行討論，第一是結核病患者常見的合併症有哪些？抗結核藥物與常見的合併用藥之間存在相互作用有哪些？第二是抗耐多藥結核病常用的AB組藥物，貝達喹啉、氟喹諾酮類、利奈唑胺，氯法齊明、環絲氨酸，還有較常用的氨基糖苷類。這些藥物與哪些藥物之間存在相互作用，需要同時應用時應該如何處理？首先討論第一個主題，結核病患者常見的合併症，除糖尿病、艾滋病外，還有哪些常見的合併症？
宋群:
除了艾滋病、糖尿病，我們可能還經常遇到其他感染，比如慢支肺氣腫，甚至可能合併真菌感染，如麴黴，以及肺部其他疾病，比如肺栓塞，肺結核合併肺栓塞等。出現肺栓塞時需要使用抗凝製劑藥物。關於高血壓病人，他們長期口服高血壓藥物，血壓檢測一直很穩定，他們的結核病診斷明確以後給他們使用結核方案，之後發現病人的血壓不斷升高，使用許多降壓藥都不能使血壓下降，後來發現這與抗結核藥物有關係，因為抗結核藥物會降低很多降壓藥的血藥濃度，導致降壓藥效果差，使血壓難以控制。此外，說到合併麴黴菌感染時，治療首選是伏立康唑，在聯合伏立康唑抗真菌和抗結核治療時，我們需要監測患者的血藥濃度，抗結核藥物可能會降低伏立康唑血藥濃度。
周龍:
我們認為比較棘手的病症首先是合併癲癇。其次是合併尿毒症患者，他們有時需要透析，透析後有時反應較大，患者平時使用的藥物會加重其胃腸道反應。此外還有經常使用免疫抑制劑的類風溼性疾病。
聶琦:
我們在臨床上遇到這些問題處理起來也較困難。我們用針劑短程方案，其中有高劑量氟喹諾酮類，以及高劑量異煙肼，這些都容易誘發癲癇。如果病人本身有癲癇病史，我們會用丙戊酸鈉預防。至於小發作情況，我們也用抗癲癇藥物。宋主任這邊有對尿毒症，長期使用免疫抑制劑導致患者感染不能控制，可能還有一些不明原因的高熱，導致用藥障礙方面有什麼高見？
宋群:
用藥指南上有專門針對結核藥的內容，2020版衛計委釋出的內容專門提到腎功能不全的患者結核藥的選擇和劑量使用方法，比較全面。如果患者腎功能不全，而且做腎透析，其用法用藥劑量和正常人肯定不一樣。據我所知，利福平、異煙肼這兩種藥主要透過肝臟而不是腎臟代謝，這兩種藥基本不用做劑量調整。很多其他藥物如果不需要透過腎臟排洩，包括莫西沙星，也不需要做劑量調整。但諾氟沙星和其他幾種藥物需要做劑量調整，劑量調整在2020版衛健委指南上有詳細描寫。
聶琦：謝謝宋主任。下面進入第二個話題，關於糖尿病患者，抗結核藥物與患者的降糖藥物之間也存在一些相互作用。臨床上常用的七大類口服的降糖藥跟很多藥物都有相互作用，其中跟抗結核藥物有關連的大概有五大類口服降糖藥，不包括胰島素。五大類是：第一，二甲雙胍；第二，磺脲類；第三，噻唑烷二酮類，也就是TZD；第四，DPP4抑制劑中的沙格列汀以及 SGIT-2抑制劑中的坎格列淨。在降糖藥中存在相互作用的主要是利福黴素類，其次是異煙肼。利福黴素類引起的相互作用主要跟兩個因素有關，第一個是它會改變藥物轉運體的活性，第二個是與誘導細胞色素P450酶系的活性有關。利福黴素對二甲雙胍的影響主要跟藥物的轉運體有關。它是有機陽離子轉運體，有OCT1、OCT3，還有PMAT，這是小腸當中相關的二甲雙胍轉運蛋白。利福黴素可以誘導轉運蛋白的表達上調，這之後會導致一個問題，人體會攝入二甲雙胍過多，攝入過多後會增強二甲雙胍的降糖效果，增加低血糖的風險。第二是磺脲類，它透過 P450系的 2C9代謝，利福平會加速磺脲類的代謝，導致其降糖效果降低。與磺脲類相似的藥物是吡格列酮以及羅格列酮，這一類屬於TZD類，也經過P450的代謝。它雖然可以引起AUC值下降，但是臨床研究發現它沒有太大臨床意義，所以用藥劑量不需要調整，這一類藥不影響降糖效果。還有SGLT-2抑制劑當中的卡格列淨，它在和利福平合用時，由於利福平是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶，是UGT的誘導劑，它會導致AUC值下降50%。所以建議在和利福平合用的時候，卡格列淨的每日劑量藥調至三百毫克，很多病人服用一百毫克即可。
宋群:
請問聶主任，當遇到糖尿病疾病結核患者，尤其是結核較嚴重的病人，如果其口服降糖藥效果不好，是否建議病人口服二甲雙胍之類的口服降糖藥，還是建議其使用胰島素？
聶琦:
遇到血糖控制不太好的病人我們建議用用胰島素。也有一些病人用胰島素控制不太好，用量很大，比如一天四五十個單位的胰島素都控制不好，我們會合用一些口服降糖藥，阿卡波糖，達美康等，用二甲雙胍也比較多。
宋群:
遇到用很大劑量胰島素也不能有效控制血糖的病人時，內分泌科專家建議最好配合胰島素增敏劑使用。在胰島素治療同時可以適當增加二甲雙胍，二甲雙胍本身也有增敏作用。
聶琦:
那麼第三個主題是艾滋病，艾滋結核雙感的患者，剛才宋主任說，您那邊原來也收艾滋病的，這個問題，請宋主任跟我們詳細講解一下，抗逆轉入病毒跟結核藥當中藥物的這一些相互作用。
宋群:
關於普通結核合併艾滋病，在使用抗結核藥物和抗艾滋病的HARRT 治療方案時，藥物之間相互作用會非常明顯。很多結核藥和抗病毒藥物之間都有相互作用，尤其是利福黴素類，但是它是我們抗結核藥物中的最核心藥物。如果必須使用利福黴素類，首選是利福布丁。
聶琦:
利福黴素類對蛋白酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑的影響較大，會降低這類藥物的血藥濃度，導致病毒治療失敗或潛在的耐藥風險。貝達喹啉跟這類藥之間也有相互作用，而依法韋侖會降低貝達喹啉的血藥濃度，不建議合用。這種情況如果不使用依法韋侖，我們還有更好的選擇嗎？
宋群:
依法韋侖是首選。如果病人不患有耐藥結核病，在選擇利福類抗結核治療時，依法韋侖可能是首選，但如果考慮耐多藥，比如耐藥結核，利福黴素類耐藥，在利福類本身就不能選的情況下，可能要考慮貝達喹啉和其他藥物與抗病毒藥物之間的相互作用。
周龍:
我們醫院也有艾滋病中心，而且最近碰到了艾滋病的病人。病人胸水裡培養出了結核桿菌，且半年前就已經培養為陽性，半年後胸水又增多，最後培養結果是耐多藥，而患者的痰是陰性，因而我們認為這可能是耐藥的胸膜炎。同時病人又在進行抗病毒治療和抗真菌治療，所以我們在選用抗結核藥時遇到困難，不確定是否該用藥。我對於貝達喹啉沒有經驗，在查閱文獻後發現抗病毒藥可以降低貝達喹啉濃度，但是抗真菌藥可以升高貝達喹啉濃度，那麼二者是否可以互相抵消呢？
宋老師：我不知道貝達喹啉藥物濃度是否能做監測，但是既然藥物之間相互作用如此明顯，那麼最好的方法就是監測濃度。
聶琦:
好的，接下來我們談談抗耐多藥結核病中AB組藥品與哪些藥物之間存在相互作用，需要同時應用時該如何處理？首先我們談談氟喹諾酮類。我們的針劑短程用的是孟加拉方案中的加替沙星，它對血糖有影響，與口服降血糖藥同時使用時可能引起血糖失調，包括高血糖及低血糖，發生比率大概佔16%，跟國際藥監顯示的資料一致。
宋群:
氟喹諾酮類藥的副反應主要是胃腸道反應，還可能引起QT間期延長，導致血糖紊亂。關於QT間期延長，在我們監測的貝達喹啉聯合氟喹諾酮藥物使用的病人中，目前很少超過450毫秒。
周龍:
我們平時使用氟喹諾酮時也是用莫西和左氧，剛開始我們曾經用過加替沙星，但是患者出現血糖忽高忽低，後面就停用了。在治療耐多藥患者的過程中，我們大概有五六個病人使用莫西，其胃腸道反應較嚴重。把莫西改為左氧後患者的胃腸道便消失，但是使用左氧會出現肌肉痠痛以及較嚴重的關節疼痛，換成莫西后反應減輕。
聶琦:
在耐多藥結核病治療中，氟喹諾酮類很受歡迎，它的副反應相對很小。下面談談貝達喹啉和其他藥物的相互作用。貝達喹啉主要對心臟QT間期有影響。在耐多藥結核病中，一些其他藥物如德拉馬尼、氯法齊明都可能引起QT間期延長。貝達喹啉主要經細胞色素P450中的CYP3A4代謝，部分經CYP2C8、CYP2C19代謝。CYP3A4誘導劑利福黴素類（利福平、利福噴丁和利福布汀），中效CYP3A4誘導劑有依法韋倫等，與貝達喹啉合用時，貝達喹啉的全身暴露量和治療作用可能被減弱。CYP3A4強效抑制劑如蛋白酶抑制劑、大環內酯類抗生素和唑類抗真菌藥，聯用時可能增加貝達喹啉的全身暴露量，有可能增加不良反應發生風險。因此，此類藥物聯合使用的治療獲益超過風險時適用，而且連續應用不超過14d。
宋群:
如果遇到結核合併曲酶感染的病人，耐多藥病人的治療較複雜，時間長，是否可以首先抗真菌治療？抗結核治療可以暫緩嗎？
聶琦:
我們一般進行同時治療，還比較安全。因為要考慮到耐多藥結核病人診斷都是透過分子藥敏或者傳統藥敏，也就是說這些患者是排菌的，如果先治療真菌感染，不處理結核病的話，會導致結核病灶播散，還會感染其他人。
宋群:
你們使用貝達喹啉的療程是多久呢？
聶琦:
如果病人氟喹諾酮類不耐藥，且病情較輕，一般是6個月停藥。如果病人氟喹諾酮類耐藥，我們會延長療程至9個月或1年，有的患者可能需要全程使用。
下面我們說說利奈唑胺。利奈唑胺能可逆性地增加偽麻黃鹼、鹽酸苯丙醇胺的增壓作用，聯用均能使血壓上升。
宋群:
好的。關於利福黴素類藥物，其對血壓的藥物影響可能較多，我們臨床上應用利奈唑胺對血壓影響相對較少。我們經常遇到利奈唑胺的骨髓抑制作用。
聶琦：
至於氯法齊明，與氨苯碸合用時，其抗炎作用下降，但不影響抗菌作用，不過臨床上很難遇到這兩個藥何用。與利福平合用時，可能減少利福平的吸收率並延遲其達峰時間。
宋群:
說到氯法齊明，除了每個病人都會發生面板紅染，它的其它不良反應比較少見。該藥相對安全。
周龍:
我有一例病人患有剝脫性皮炎，病症嚴重，由於我們醫院當時較為專科限制，就建議他到面板科較權威的機構就診，後來追蹤到該病人搶救未成功。
聶琦:
好的，感謝周主任的分享。由於時間有限，最後說說環絲氨酸。同時服用乙硫異煙胺可增加本品的神經毒性。服用環絲氨酸時大量飲酒，可增加癲癇發作的可能性和危險性。環絲氨酸與異煙肼同時應用可增加中樞神經毒性反應的發生率，如頭暈或嗜睡。須調整給藥劑量並應嚴密監測中樞神經毒性。
總結
各位老師針對抗結核治療中藥物相互作用導致的不良反應做了很精彩的分析和討論，也列舉了一些典型的案例，希望我們今天的討論能給大家在用藥方面提供一些幫助，能讓患者的治療更加安全，能更好地完成療程。時間不早了，非常感謝各位老師的積極參與！期待下次再見！