最新研究發現，除了年齡增長，慢性壓力也可能導致阿爾茲海默症。患上阿爾茲海默症後，人為什麼會逐漸喪失記憶？我們能夠延緩疾病程序嗎？
吞噬記憶的除了時間，還有慢性壓力。｜Fakurian Design/Unsplash
作者｜徐斯佳 京都大學醫學院
編輯｜陳天真
黑洞，是扭曲的時空區域，可以吞噬掉落入其中的一切物質，時間也要在此暫停。而有一種疾病，可以如黑洞般，吞噬掉一個人一生的記憶，那就是阿爾茲海默症。
阿爾茲海默症是一種大腦的緩慢死亡
。發病隱匿，不痛不癢，不急不慌，卻也讓人絕望。從記不清最近發生的事情，語言不清，到逐漸喪失身體機能，直至最終死亡，患者和照顧者都 “無能為力”，因而被稱為最剝奪人類尊嚴的疾病之一。
阿爾茲海默症究竟對大腦做了什麼？如果大腦的衰老不可逆，我們是否可以努力延緩？
當大腦逐漸衰老
大腦或許是宇宙中最複雜的事物，包含大約860億個神經元，相鄰神經元彼此接觸，形成大約一百萬億個
突觸
，比整個銀河系中恆星的數量還要多。
我們的思想、感官、記憶等，都依賴這些神經元的互相溝通。神經元在突觸這裡釋放、接收多種可統稱為“神經遞質”的化學物質，實現資訊的傳送和交流。
神經元透過突觸釋放和接收神經遞質，進行交流。｜biology dictionary
阿爾茲海默症正是起始於突觸這個關鍵位置。就像運動後肌肉會產生乳酸一樣，很多生理過程會產生一些冗餘的物質。神經元在傳遞神經遞質的同時，也會釋放出一種叫“
β澱粉樣蛋白
”的物質。
在日常新陳代謝中，β澱粉樣蛋白通常會被周圍的清道夫細胞——
小膠質細胞
處理掉。但如果因為身體衰老或某些先天遺傳病，這種物質產生過多，超出身體清理的能力範圍，就會在突觸附近逐漸累積起來。它們結構很不穩定，容易錯誤摺疊扭曲，併產生粘性。日積月累，聚少成多，便會形成肉眼可見的黏糊糊的斑塊。
可想而知，
這將
嚴重影響突觸間的通訊，令大腦無法形成新資訊，或搜尋記憶
。
澱粉樣蛋白在突觸附近積聚，影響細胞間交流，導致阿爾茨海默症。｜SCIENCE PHOTO LIBRARY
一般人們在40歲左右，β澱粉樣蛋白的堆積會加重，斑塊開始形成。但由於人體強大的適應和代償能力，在蛋白堆積的早期幾乎難以察覺，只有做腦部影像學掃描才能發現端倪。通常要等個20年左右，斑塊發展到身體無法代償的臨界點，才會表現出明顯的記憶衰退。
麻煩的是，當明確的症狀出現，後續進展往往是肉眼可見地加快。
這些斑塊會令吞噬異物的清道夫細胞過度興奮，釋放大量炎症因子
，招募更多免疫系統的幫手來做強力清掃。但最終往往是“傷敵一百，自損一千”，
導致受影響的突觸一併被清理掉
。而一旦突觸功能消退，神經元就會死亡。這樣，常用的通路被徹底切斷，大腦便會出現異常的活動模式。
另外，阿爾茲海默症常伴隨大腦神經元結構扭曲，像一堆糾結的資料線。當腦內炎症加劇，物質環境紊亂，這種混亂便像森林大火，逐漸蔓延到其他腦區。
慢性壓力也是危險因素
由於多年來各種治療手段都收效甚微，新藥研發也屢屢受挫，科學家們始終懷疑，除了自然衰老，是否還有其他重要機制左右著阿爾茲海默症的發展。
6月22日，澳大利亞科廷大學發表於《生物學評論》期刊的一項最新研究發現，除了年齡增長，
慢性生活壓力帶來的內分泌失調可能是阿爾茲海默症的核心驅動因素
。
我們知道，當遇到緊急情況時，人體的交感神經系統會被啟用，腎上腺素迅速分泌，反應變快，運動能力增強，產生 “戰鬥或逃跑” 的應激反應。而應對強度較低卻長期存在的壓力，人體內應對的激素調節是
下丘腦-垂體-腎上腺組成的調節軸，
簡稱HPA軸。HPA軸與一種糖皮質激素——皮質醇的釋放息息相關。
糖皮質激素是控制炎症的有力武器。一些免疫系統疾病（如紅斑狼瘡等）的主要治療手段就是糖皮質激素，治療皮炎的藥膏中也經常含有這類成分。激素“四兩撥千斤”，使用不當，會導致全身性的副作用，如體重增加、高血糖（壓）、抑鬱等。
慢性壓力使HPA軸的調節功能失調，釋放過量的皮質醇
。動物實驗中觀察到，增高的皮質醇水平會啟用產生β澱粉樣蛋白的基因，加速斑塊堆積。同時，過量皮質醇也會刺激小膠質細胞釋放更多炎症因子，引發免疫系統的過度反應，攻擊自身組織，對大腦造成二次打擊。
圖中右側大腦的神經元因為阿爾茨海默症而遭到破壞。｜圖源：Jessica Wilson/Science Photo Library
保持大腦健康，去睡覺、去思考
雖然對已經形成的斑塊，目前我們仍“束手無策”，但由於疾病的發展不是一朝一夕，我們有很多方法可以在早期避免大腦的這種宿命。
在力所能及的事情中，
充足規律的睡眠，是預防阿爾茲海默症重要的一環
。
不好的睡眠習慣是阿爾茲海默症的誘因，也是預兆。每次熬夜都伴隨著一波β澱粉樣蛋白的堆積，而越來越多的澱粉樣蛋白也會加重睡眠障礙，由此構成惡性迴圈。深度睡眠時，小膠質細胞會積極吞噬清醒時產生的大腦代謝廢物，腦脊液也幫助沖刷走其他有害物質，相當於是一次強大的系統清理。
另外，
持續學習新事物也是為健康加碼的法寶
。透過建立對新事物的認識，大腦中會形成新的突觸連線。尤其是那些需要動用多種感官的學習，比如外語、戲劇等，會讓大腦保持多維度的連線和活躍狀態。當我們回憶一樣事物，如果個別通路因蛋白沉澱而阻斷，卻有其他旁路依然狀態良好，我們依然能聯想起來。
多多鍛鍊可以通讓大腦保持多維度的連線和活躍狀態。｜conceptodefinicion
6月7日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准通過了全球首款可抑制阿爾茲海默症病程發展的藥物阿杜卡奴單抗，據稱可以消除堆積在患者腦中最棘手的斑塊物質。
7月14日，《自然》雜誌的一項最新研究發現，大腦中的一部分星形膠質細胞會釋放一種叫做IL-3的分子，使得原本會亂殺一通的清道夫小膠質細胞改邪歸正，重新開始專注清掃澱粉樣蛋白沉積和神經原纖維纏結，從而為研發治療阿爾茨海默病的藥物提供新思路。
這些最近的科學進展都讓我們對治療阿爾茲海默症有了更多信心。
中國是阿爾茲海默症患者最多的國家， 目前已逾1000萬人，隨著人口老齡化，這個數字還會持續攀升。我們希冀科學的進步能讓我們攻克更多醫學難題，但保持良好平衡的生活習慣，依舊是我們掌握健康主動權最樸實可靠的真理。
正如神經科學家奧利弗·薩克斯醫生曾說：“如果大腦要保持健康，就必須保持活躍，要勤于思考、玩耍、探索、體驗，直到生命終結。”
參考資料
［1］ Milligan Armstrong A， Porter T， Quek H， et al。 Chronic stress and A lzheimer‘s disease： the interplay between the hypothalamic–pituitary–adrenal axis， genetics and microglia［J］。 Biological Reviews， 2021。
［2］ 優雅地老去/［美］大衛·斯諾登/李淑珺/世界圖書出版公司/2014-5
［3］ http：//www。chinacdc。cn/yyrdgz/201909/t20190921_205709。html
［4］https：//www。fda。gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
［6］https：//news。harvard。edu/gazette/story/2021/07/signaling-molecule-may-prevent-alzheimers/
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