衰老是人類不可避免的自然規律，古有秦始皇遍尋“長生不老藥”，今有端粒酶被譽為“長生不老酶”。不同個體在不同生活方式下，有可能導致相同年齡的兩個人看起來卻完全不像同一年齡段。
圖1 同齡人的不同年齡狀態（圖源網路）
在人類追求抗衰老的持續驅動下，越來越多的研究專注於衰老的發生機制，以期預測人類的實際年齡，評估與年齡相關的患病風險，併為干預衰老過程創造新的機會。
01 人為什麼會衰老？與免疫狀態密切相關
人生老病死，往復迴圈，但是人為什麼會衰老呢？近30年以來，
科學家們從各個方面深入探索衰老背後的分子機制，並總結了衰老的關鍵通路和公認的9個指標，這些研究提示著衰老與持續全身性炎症相關。
2019年《Nature》上發表了一篇綜述，其中總結了衰老的途徑和過程，比如慢性炎症，炎症現在被認為是加速衰老的生物標誌物和衰老生物學的標誌之一；胰島素樣訊號通路，抑制胰島素訊號通路延長壽命；NAD+氧化還原輔酶，在增加壽命和健康壽命的條件下增加等等［1］。
《Cell》的重磅綜述表明不同生物體衰老的9個共同特徵的標誌：基因組不穩定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、營養感知失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、幹細胞耗竭和細胞間通訊改變。這都與持續全身性炎症密切相關［2］。
而進一步，衰老的標誌也是驅動生物衰老速度的特定生物機制，由於遺傳易感性和環境壓力的特定組合，衰老速度轉化為不同的多發病模式。而找到生物衰老率的參考指標是瞭解衰老過程的分子機制的關鍵［3］。
圖2 衰老的標誌是驅動生物衰老速度的特定生物機制（圖源網路）
02 炎症時鐘“iAge”
斯坦福大學心血管研究所團隊透過使用血液免疫生物標誌物的深度學習方法建立了“iAge”（與年齡相關的慢性炎症）的度量［4］，即透過與年齡相關的慢性炎症的指標，來進行慢性炎症評分，從而預測多種慢性疾病包括虛弱、免疫健康、心血管衰老等疾病的發生，更加關鍵的是它還與百歲老人的長壽預測有關。
圖3 iAge文章（Nature Aging）
炎症時鐘 （iAge） 是同類中最早使用炎症評估健康的工具之一，主要基於這樣一種觀點，即隨著年齡的增長，他們的身體會經歷慢性、全身性炎症，因為他們的細胞受損並釋放出引起炎症的分子。這最終會導致他們的組織和器官受損。擁有健康免疫系統的人將能夠在一定程度上消除這種炎症，而其他人則衰老得更快。
iAge 透過血液檢測衡量炎症可能比透過測量 DNA 的表觀遺傳變化來評估一個人的生物學年齡更容易，這使 iAge 等工具在臨床環境中更實用。而且在未來，人們可以定期進行炎症生物標誌物分析，密切關注他們患年齡相關疾病的風險，使iAge 和其他基於炎症的年齡時鐘也可以實現個性化治療的目的。
03 炎症時鐘“iAge”的開發與測試
為了開發 iAge，系統生物學家 David Furman 和斯坦福大學心血管專家 Nazish Sayed 的團隊分析了 1，001 名年齡在 8-96 歲之間的人的血液樣本，它旨在研究慢性全身炎症的特徵如何隨著人們年齡的增長而變化。
研究人員使用參與者的實際年齡和健康資訊，結合機器學習演算法，來識別血液中最明確地表明全身炎症訊號的蛋白質標記物。其中，免疫訊號蛋白或細胞因子 CXCL9 是關鍵性指標，它主要由血管內層產生，與心臟病的發展有關。
圖4 CXCL9是iAge的主要貢獻者（Nature Aging）
開發後，為了進一步探討炎症年齡與超長壽命之間的關係。研究人員透過收集 19名百歲老人的血液並使用該工具計算他們的生物學年齡來測試 iAge評分，結果表明百歲老人的iAge指數較低， 平均值比他們相應的實際年齡低 40 歲，說明iAge 與超長的壽命有關，即免疫系統更健康的人往往更長壽。
最後，科研人員實驗驗證 CXCL9 是血管功能和細胞衰老的主要調節因子，與多種炎症通路基因的上調、增殖途徑的下調、內皮細胞衰老以及亞臨床心臟重塑和動脈僵硬度相關，這表明針對 CXCL9 的療法也可用於預防血管系統和其他生理系統的年齡相關惡化。
04 Another one：血漿蛋白老化時鐘
同年，美國索爾克生物研究所發現了一個準確的血漿蛋白質組老化時鐘，發表於《Ageing Research Reviews》［5］。該時鐘利用 491 種蛋白質輸入，可以測量生物年齡，並且在測量來自 370 名 18-69 歲人類受試者的新型血漿蛋白質組學資料集中的年齡時，發現具有極強的預測性（r = 0。95）。
進一步研究表明，這些時鐘蛋白主要涉及先天性和適應性免疫系統過程。大多數可測量的時鐘蛋白隨著年齡增長而顯著改變血漿中其表達水平，而且這些蛋白質中有很多在動物模型中調節壽命或參與與年齡相關的疾病，值得一提的是，此模型也發現與免疫相關的CXCL9蛋白可作為預測各種人體組織年齡的時鐘蛋白之一。
隨著大資料時代的來臨，越來越多生物資訊學家和臨床專家溝通合作，透過臨床指標進行人工智慧的深度學習，預測疾病以及衰老的發生，以期控制疾病的發生和衰老的程序。iAge的橫空出世無疑是目前為止最亮眼的工具。其團隊心血管專家Nazish Sayed設想，”如果我們能以更有影響力的方式控制衰老，我認為我們可以有一個更優雅的衰老過程。”這可能也是每個人的期盼與心聲。