抗精神病藥是精神分裂症的主要治療手段。目前認為，不同抗精神病藥的療效存在差異，而副作用譜系差異更大。面對這樣的「彈藥庫」，精神科臨床應如何選擇最適合具體患者的藥物？
一項本月發表於Expert Opin Pharmacother。的綜述中，美國天普大學Lewis Katz醫學院的Justin Faden對選擇抗精神病藥時需要考慮的因素進行了梳理，並著重強調了治療依從性（尤其是對於首發患者）的重要性。以下對內容進行概述。
一、抗精神病藥治療總體利大於弊
精神分裂症患者的預期壽命較一般人群縮短約15年，心血管疾病在其中扮演著重要角色。第二代抗精神病藥（SGA），以及低效價的第一代抗精神病藥（FGA），可誘發代謝紊亂，包括胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常及酮症酸中毒，並可能逐漸發展至心血管疾病。那麼問題來了：精神分裂症患者預期壽命的縮短究竟與疾病自身有關，還是藥物治療所致？
一項較新的系統綜述及meta分析中，研究者探討了精神分裂症患者長期死亡率與使用抗精神病藥的相關性。結果顯示，相比於完全未接受抗精神病藥治療的患者，只要使用過抗精神病藥，全因死亡率即顯著降低（彙總風險比［RR］ 0。57， p
二、選藥時的考慮因素
1. 第一代藥物，還是第二代藥物？
SGA進入臨床時，人們認為其療效及耐受性優於FGA；一些更新的藥物，如卡利拉嗪、依匹哌唑、魯拉西酮、阿塞那平、伊潘立酮，也被歸入SGA行列。有人可能會認為，相比於FGA，SGA有先天的優勢，但事實上支援這一觀點的證據有限，而人們最初對SGA的樂觀也逐漸消退。即便是生活質量指標，比較SGA及FGA的證據也存在衝突；SGA相關錐體外系反應（EPS）及遲發性運動障礙（TD）雖然較FGA少見，但也未完全消除。
一個重要的問題在於，FGA和SGA的分類方法本身即不完善，兩組內部的同質性並不高。例如，FGA中的低效價及高效價藥物即存在明顯差異。大部分比較FGA和SGA的研究所使用的FGA為氟哌啶醇；作為高效價FGA，該藥易引發EPS及TD，尤其是高劑量時，影響了此類研究的外推性。不同的FGA是否具有大致相當的療效，目前也不清楚。
另一方面，SGA內部的異質性也很高，如「平」類藥物和「酮」類藥物即存在顯著差異。此外，不同SGA的臨床療效也有所不同，如一項納入了150項隨機雙盲研究的meta分析顯示，氯氮平、奧氮平、利培酮及氨磺必利的療效顯著優於FGA，而其他SGA則無此優勢。
抗精神病藥的代謝副作用需要與EPS及TD風險相權衡。總體而言，SGA的代謝副作用風險更高，而運動障礙副作用風險較低，但不同藥物之間差異也較大。選擇抗精神病藥時應使用「1/N」的方法，即平等看待眾多抗精神病藥，基於藥理學特性選藥，而不應僅關注該藥屬於FGA還是SGA，並認定SGA一定優於FGA。
2. 療效
來自meta分析的大量證據將抗精神病藥的療效分為三等，從高到低依次為：
▲ 氯氮平：一般認為其療效出眾；
▲ 奧氮平、利培酮、氨磺必利：療效優於FGA及其他大部分SGA；
▲ 其他抗精神病藥：療效大致相當。
一些證據顯示，喹硫平和齊拉西酮的療效可能不及其他一些SGA，但喹硫平常因為鎮靜副作用導致劑量不足，這一因素需考慮在內。
陰性症狀方面，雖然SGA及FGA針對陰性症狀的療效均顯著優於安慰劑，效應量分別為 0。579和 0。531，但如果使用更直觀的臨床總體印象量表（CGI），上述優勢似乎不具有臨床意義。換言之，對於臨床醫生而言，SGA及FGA治療陰性症狀的效果都不理想。至於哪些抗精神病藥療效更優，目前也缺乏足夠的證據。一項藥廠贊助的研究中，卡利拉嗪針對陰性症狀的療效優於利培酮，但仍需更多研究加以驗證。
此外，在確定藥物療效不佳而準備換藥之前，需要確定已足量足療程治療；治療時間可能需要6周，氯氮平則可能需要12周。臨床中還應關注那些混淆因素，如藥物治療不依從、合併物質濫用、藥代/藥效動力學異常等。過早停藥可能導致多藥聯用或治療方案過於複雜，升高副作用負擔及治療不依從的風險。
3. 耐受性
真實世界中，一種藥物要想「治療有效」，僅有療效是不夠的，還需要擁有良好的耐受性，畢竟副作用可能影響治療依從性，造成療效無從發揮。不同抗精神病藥的耐受性差異很大，SGA使用的增加一方面減少了EPS及TD，另一方面也增加了心臟及代謝副作用。目前看來，抗精神病藥的療效似乎與心血管代謝耐受性呈負相關：氯氮平和奧氮平均屬於療效出色的抗精神病藥，同時也是代謝副作用較突出的，這一現象可能與較高的5-HT2c及組胺H1受體親和力有關。
對於既往未用藥的患者，最顯著的體重增加常發生於抗精神病藥治療的最初6周。一旦發生這種情況，換用另一種代謝副作用較輕的藥物並不能帶來顯著的體重下降，這也強調了初始選藥的重要性。魯拉西酮及齊拉西酮，隨後為阿立哌唑，對體重及血糖的影響最小。齊拉西酮、氨磺必利及舍吲哚誘發QTc間期延長的風險最高，但氨磺必利總體耐受性較好。利培酮及其活性代謝產物帕利哌酮易導致劑量依賴性EPS，升高催乳素的效應也最強。
如前所述，氟哌啶醇並非FGA的同義詞。該藥對體重的影響相對較小，但EPS、TD及全因停藥的風險很高。並非所有FGA均存在顯著的運動障礙風險：CATIE研究中，中等效價FGA誘發運動障礙的風險與研究中的四種SGA無異。有人建議，基於誘發EPS的風險將FGA及SGA重新分類；與之類似，我們或應考慮基於心血管代謝風險對FGA及SGA重新分類，而一些直接或間接比較抗精神病藥的meta分析或有助於臨床選藥。
4. 有效性
有效性（Effectiveness）與療效（Efficacy）並非同一概念。有研究者將至全因停藥的時間作為有效性的指標，該指標融合了抗精神病藥治療依從性、療效及耐受性的成分。
一項meta分析對抗精神病藥進行了直接及間接的比較，共納入了53，463名慢性精神分裂症患者。研究者發現，因療效不佳停藥的患者多於因耐受性問題停藥的患者。共有20種抗精神病藥的全因停藥風險低於安慰劑，其中氨磺必利、奧氮平、帕利哌酮及氯氮平的全因停藥率最低，氟哌啶醇最高。
將範圍縮窄至抗精神病藥之間的直接比較，另一項meta分析在一定程度上支援了上述結果，提示氯氮平、奧氮平及利培酮優於其他一些SGA，而喹硫平則劣於其他一些SGA。
三、治療依從性
約50%的精神分裂症患者不能對治療完全依從；出院後，75%的患者在2年內開始對治療不依從。精神分裂症患者治療不依從的原因包括藥物副作用、缺乏自知力、藥物療效欠佳、治療聯盟不理想、社會支援欠佳、藥物治療方案過於複雜等。治療不依從的後果包括症狀失代償、再入院、自殺及預後不佳等。
有效治療首發精神病對於患者而言意義重大：日後如果復發，治療反應將大不如前。精神病首次發作後，藥物治療不依從者的復發風險較治療依從者升高4倍；因此，開展最佳化及個體化治療以改善治療依從性，應作為主要的治療目標。「偽依從」（pseudo-adherence），即錯誤地認為一個人正在規律用藥，在臨床中相當常見，而抗精神病藥長效針劑是解決這一問題的方法之一。
四、抗精神病藥長效針劑
長效針劑常用於治療不依從的慢性患者，以改善其治療依從性。然而，長效針劑的優勢並不僅限於這一患者群體。
基於直覺，長效針劑的給藥頻率介於2-12周之間，可改善治療依從性，並帶來更理想的轉歸。然而，現有meta分析及系統綜述中，有關長效針劑治療的依從性及全因停藥率的結果並不一致。之所以出現這一現象，部分原因在於不同研究設計所納入的人群不同，而使用長效針劑的患者往往病情更重，或慢性程度更高，進而可能影響了研究結果。
針對病程早期的患者，長效針劑治療的轉歸優於口服抗精神病藥治療；然而在這一人群之外，研究結果則不一致。不同長效針劑在預防復發方面表現相當，副作用的差異可用於指導個體化治療。
五、患者亞組
1. 首發精神病
精神病未治療時間（DUP）較長時，患者症狀及功能的康復情況較差，總體長期轉歸也不佳。反過來，DUP較短時，患者對抗精神病藥治療的反應更理想，這也強調了及時識別及治療疾病的重要性。首發精神病患者接受初始治療的有效率很高，至少80%的患者PANSS或BPRS較基線減分≥20%。這一患者群體總體較年輕，通常表現為顯著的陽性症狀，而非更難治療的陰性及認知症狀。
一項納入了19項隨機對照研究的配對網路meta分析顯示，不同SGA針對首發精神分裂症患者的療效差異不大，而氟哌啶醇相對不適合作為初始治療手段。作者建議，針對這一患者群體可基於副作用選擇抗精神病藥。
另一項隨機開放標籤有效性研究中，202名既往未用藥的首發精神分裂症患者被隨機分配接受阿立哌唑（n=78）、齊拉西酮（n=62）及喹硫平（n=62）治療，隨訪3年，觀察全因停藥率。隨訪結束時，81。7%的患者已停藥，這一資料與CATIE研究相當。然而，這些停藥的患者中有超過四分之三（76。4%）在1年內已經停藥。喹硫平組患者至全因停藥的中位時間最短，僅60天，遠遠短於齊拉西酮（251天）及阿立哌唑（452天），主要與療效不佳有關。
精神分裂症若於18歲之前起病，則被稱為早發精神分裂症（EOS），預後可能較發病較晚的患者更差。針對這一患者群體，指南及meta分析往往指出：（1）抗精神病藥的療效優於安慰劑（可能不包括齊拉西酮）；（2）SGA的療效與FGA相當；（3）SGA的耐受性優於FGA；（4）相比於成人，青少年患者更容易出現抗精神病藥副作用，如FGA所致EPS，以及SGA（尤其是奧氮平）所致代謝副作用。基於上述發現，針對EOS應個體化選藥，考慮因素包括藥物副作用、軀體共病及患者偏好。
2. 難治性精神分裂症
約三分之一的精神分裂症患者對抗精神病藥治療反應不佳，被視為難治性精神分裂症（TRS）患者。針對這一人群，氯氮平療效最佳，被視為TRS治療的金標準。長期以來，TRS一直缺乏一致性的診斷標準，直到近年才有了相對統一的
共識性指導意見
，包括最低及最優標準。
儘管診斷存在不確定性，但一項納入了240，564名患者的meta分析顯示，長期使用氯氮平的患者自殺死亡的風險顯著更低。此外，儘管氯氮平自身副作用較突出，但長期使用該藥者的死亡率反而較持續使用其他抗精神病藥治療的患者低44%（RR 0。56， 95%CI = 0。36-0。85， p = 。007）。綜合考慮所有因素，氯氮平仍是針對TRS療效最佳的藥物，但目前使用存在不足。
六、專家觀點
精神分裂症可能是一類高度異質性的疾病，存在多種不同的生物型，因此患者並非千篇一律。臨床實踐中，選擇抗精神病藥的難點主要在於針對具體的患者平衡療效及耐受性。雖然全因停藥率可視為抗精神病藥總體有效性的指標，但資料並不能簡單地套在具體的患者身上。臨床中需關注每名患者優先順序最高的需求：若希望快速緩解症狀，可選用療效理想的藥物，如奧氮平或利培酮；若存在耐受性方面的顧慮，則可考慮魯拉西酮、齊拉西酮或阿立哌唑。
此外，精神分裂症患者常存在多種多樣的共病，但就診卻較少。造成這些共病的原因是多方面的，但對於罹患心臟及代謝疾病的患者，應選擇耐受性良好的藥物。魯拉西酮、齊拉西酮（均需與餐同服），以及阿立哌唑，可能是對心臟及代謝影響最小的藥物。魯拉西酮還可有效治療患者共病的心境障礙，而齊拉西酮需要一天兩次給藥，且可能影響QTc間期，臨床應用受到了限制。在國外，阿立哌唑擁有不同劑型的長效針劑，便於實現口服到長效針劑的序貫治療。
精神分裂症患者的治療依從性意義重大，尤其是對於首發患者而言：這些患者從良好的治療依從性中得到的收益最大，而治療不依從造成的損失也最大。對於精神分裂症患者而言，改善治療依從性實質上就是延長生命，應作為治療的關鍵目標。長效針劑可改善治療依從性，但目前使用仍不足。有充分的證據顯示，針對早期患者，使用長效針劑治療的轉歸優於口服劑型。
無論使用何種藥物，首發精神病患者的治療有效率均較高；伴隨日後的每次復發，治療反應也越來越差。這一時間窗應選擇副作用溫和的藥物，以避免出現潛在的耐受性問題：後者可能引發治療不依從。
不同抗精神病藥的副作用差異顯而易見，但療效差異相對較小。療效方面，氯氮平獨居一檔，奧氮平、利培酮、氨磺必利位於第二檔，其他所有抗精神病藥為第三檔。為儘可能改善生活質量，一些患者可能希望更有效地控制症狀，不惜承受各種各樣的副作用。某些情況下，一些藥物的表現可能有獨到之處，如氯氮平用於TRS或激越患者，以及卡利拉嗪用於治療陰性症狀等。臨床中可以詢問患者或其家人，哪些症狀造成的痛苦最大。
未來，遺傳藥理學可能有助於精神分裂症的個體化治療，但就目前而言，醫生應基於具體患者的優先需求選擇藥物。選藥時應給予氯氮平及長效針劑特殊的考慮：氯氮平療效出眾，因無效而復發的可能性較低，還可同時降低自殺率及全因死亡率。長效針劑可改善治療依從性，尤其是在獲得家庭及社群的支援下開展時。目前已有多種長效針劑可供使用，臨床可基於副作用加以選擇。依從性可能是精神分裂症治療中最重要的問題；限制復發，尤其是在疾病早期，有望讓病程更理想。
文獻索引：Justin Faden （2019） How do we select an antipsychotic for those with schizophrenia？， Expert Opinion on Pharmacotherapy， 20：18， 2195-2199， DOI： 10。1080/14656566。2019。1674284