醫脈通導讀
本項納入26項隨機對照研究、共4，776名患者的量效meta分析顯示，總體而言，維持期抗精神病藥劑量達到約5mg/d利培酮當量時，降低復發風險的獲益即不再隨劑量的升高而顯著上升。
對於達到緩解標準的患者，以及使用高效價第一代抗精神病藥的患者，這一平臺出現得更早，分別為2。5mg/d和3mg/d利培酮當量左右。
然而，隨著抗精神病藥劑量的升高，患者因不良事件停藥的風險卻呈現持續升高的趨勢；劑量高於5mg/d利培酮當量時，不良事件停藥風險仍持續上升。
作者指出，減掉過高的抗精神病藥劑量通常比較安全，但在低劑量下減量必須高度謹慎。如果患者沒有出現重要副作用，使用約5mg/d利培酮當量的劑量預防復發可能是最保險的，但也需要考慮患者的個體差異。
抗精神病藥維持治療可以顯著降低精神分裂症復發風險。然而，此時抗精神病藥的理想劑量是多少，是否可以低於急性期劑量，長期以來存在爭議。考慮到患者通常需要長期甚至終身用藥，劑量過高會增加患者的副作用及經濟負擔，這一課題具有重要的臨床意義。
事實上，已有研究者圍繞抗精神病藥維持治療的理想劑量展開了探討。如Uchida等發現，較低劑量（≥0。5倍限定日劑量［DDD］）抗精神病藥的療效與標準劑量相當。然而，這些研究往往已有年頭（發表於十年前或更早），很少納入較新的第二代抗精神病藥，且未使用最恰當的分析方法。
研究簡介
在這一背景下，知名學者、慕尼黑工業大學Stefan Leucht博士及其合作者開展了一項針對隨機對照研究的量效meta分析，旨在進一步探索抗精神病藥用於精神分裂症維持治療時的最佳劑量，以指導臨床實踐。該研究近日發表於JAMA Psychiatry。（影響因子 21。596）。
本項meta分析遵循PRISMA宣告開展。入組研究來自Cochrane精神分裂症工作組臨床試驗註冊庫、PubMed及既往綜述，均為固定劑量、隨機、盲法或開放標籤、為期3個月以上的研究，比較了一種第二代抗精神病藥/氟哌啶醇/氟奮乃靜相比於安慰劑或低劑量同一藥物預防精神分裂症復發的療效。
所有抗精神病藥均轉化為利培酮等效劑量（以下簡稱「利培酮當量」）。例如，基於最高有效劑量法，1mg利培酮可換算為85。77mg氨磺必利（針對以陽性症狀為主的患者）、1。84mg阿立哌唑、1。01mg氟哌啶醇、2。42mg奧氮平（針對以陽性症狀為主的患者）、2。13mg帕利哌酮、77。01mg喹硫平。
常用抗精神病藥的等效劑量及量效關係 | 研究速遞
2019-12-19
本項分析的主要轉歸為原作者定義的復發，次要轉歸包括因精神病理學原因再入院、PANSS/BPRS評分變化、全因停藥率、不良反應停藥率等。具體研究設計及資料統計方法詳見文獻原文。
研究結果
本項分析最終納入了26項隨機對照研究，共72個劑量組、4，776名患者，覆蓋了目前臨床常用的大部分抗精神病藥，偏倚風險低、中、高的研究比例分別為19%、50%、31%。
以下簡要介紹核心發現：
一、總體而言，劑量達到約5mg/d利培酮當量時，降低復發風險的獲益即不再隨劑量升高而顯著上升。
圖1 抗精神病藥劑量與復發風險的相關性（Leucht S， et al。 2021）
針對26項研究、71個劑量組的彙總分析顯示，隨著抗精神病藥劑量的升高，復發風險急劇降低，並在接近約5mg/d利培酮當量時達到平臺（0。20； 95% CI， 0。13-0。31； RR 0。43； 95% CI， 0。31-0。57）。
次要轉歸（如再入院風險及總體症狀變化）呈現出與主要轉歸類似的趨勢。
二、劑量高於5mg/d利培酮當量時，不良事件停藥風險仍持續上升。
圖2 抗精神病藥劑量與不良事件停藥風險的相關性（Leucht S， et al。 2021）
隨著抗精神病藥劑量的升高，患者因不良事件停藥的風險呈持續升高的趨勢，包括劑量超過5mg/d時（5mg/d： OR， 1。4； 95% CI， 0。87-2。25； RR， 1。38； 95% CI， 0。87-2。15； 15mg/d： OR， 2。88； 95% CI， 1。52-5。45； RR； 2。68； 95% CI， 1。49-4。62）。
三、對於達到緩解標準的患者，劑量達到約2.5mg/d利培酮當量時，降低復發風險的獲益即不再隨劑量升高而顯著上升。
圖3 亞組分析：未緩解（橙色）與緩解（深色）患者抗精神病藥劑量與復發風險的相關性（Leucht S， et al。 2021）
亞組分析顯示，針對達到緩解（remission）標準的患者，降低復發風險獲益的平臺出現得更早——劑量達到約2。5mg/d利培酮當量時，降低復發風險的獲益即不再隨劑量升高而顯著上升。
四、對於使用高效價第一代抗精神病藥的患者，劑量達到約3mg/d利培酮當量時，降低復發風險的獲益即不再隨劑量升高而顯著上升。
圖4 亞組分析：第一代（橙色）及第二代（深色）抗精神病藥劑量與復發風險的相關性（Leucht S， et al。 2021）
亞組分析顯示，對於使用高效價第一代抗精神病藥（氟哌啶醇 、氟奮乃靜）的患者，降低復發風險獲益的平臺較使用第二代抗精神病藥的患者出現得更早——劑量達到約3mg/d利培酮當量時，降低復發風險的獲益即不再隨劑量升高而顯著上升。
五、長效針劑與口服劑型到達獲益平臺的劑量相當，但長效針劑相比於安慰劑的優勢較口服劑型的優勢更大。
圖5 亞組分析：抗精神病藥長效針劑（橙色）與口服劑型（深色）劑量與復發風險的相關性（Leucht S， et al。 2021）
亞組分析顯示，長效針劑（LAI）與口服劑型達到降低復發風險獲益平臺時的利培酮當量大致相同。然而，LAI相比於安慰劑的復發OR更低，提示此類劑型相比於安慰劑的優勢更大。
其他關鍵資料
相比於安慰劑，2。5mg/d利培酮當量可使復發風險降低37%，再入院風險降低37%，針對症狀的療效SMD為-0。36；5mg/d利培酮當量可使復發風險降低57%，再入院風險降低52%，針對症狀的療效SMD為-0。55。
彙總分析顯示，安慰劑組的復發比例為67%。加權處理後，安慰劑組患者的PANSS總分較基線平均升高9分，提示病情較基線惡化，「藥不能停」。
討論
本項研究顯示，維持期抗精神病藥劑量超過5mg/d利培酮當量，降低復發風險的獲益不再隨劑量升高而顯著上升，而不良事件停藥風險仍持續升高。對於達到緩解標準的患者（≈2。5mg/d），以及使用高效價第一代抗精神病藥的患者（≈3mg/d），防復發獲益的平臺來得更早，提示更低的劑量即可獲得不亞於更高劑量的效果。使用2。5mg/d利培酮當量的抗精神病藥治療，精神分裂症復發風險可降低近40%。
然而值得注意的是，抗精神病藥劑量與復發風險的相關性呈雙曲線關係，劑量較低時曲線相當陡峭。這也與有關多巴胺D2受體佔有率的發現一致。例如，從7。5mg/d利培酮當量減至5mg/d利培酮當量時，復發的絕對風險僅相差3。9%（28。9% vs。 25。0%），多巴胺受體佔有率僅相差5%（81% vs。 76%）；然而，從5mg/d利培酮當量減至2。5mg/d利培酮當量時，復發的絕對風險相差13。2%（42。1% vs。 28。9%），多巴胺受體佔有率相差12%（76% vs。 64%）。
換言之，減掉過高的劑量通常比較安全，但在低劑量下嘗試減量必須高度謹慎。事實上，Horowitz等曾提出「每3-6個月讓多巴胺D2受體佔有率降低10%」的減量策略，也體現在減量速度「先快後慢」。
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基於上述結果，如果患者沒有出現重要副作用，以5mg/d利培酮當量左右的劑量維持治療可能是最保險的。2mg/d利培酮當量時，多巴胺受體佔有率可能降至65%以下。事實上，當患者面臨高危因素（如應激或不規律的生活方式干預）時，65%的受體佔有率也不一定「夠用」。
最後，上述結果不應視為「一刀切」的標準，個體差異務必考慮在內。很多因素均可能影響患者所需要的抗精神病藥劑量，包括殘留症狀的嚴重度、軀體及精神共病、代謝型、既往治療經歷、既往復發的嚴重程度，以及具體藥物的性質、藥物相互作用等。
文獻索引：Leucht S， Bauer S， Siafis S， Hamza T， Wu H， Schneider-Thoma J， Salanti G， Davis JM。 Examination of Dosing of Antipsychotic Drugs for Relapse Prevention in Patients With Stable Schizophrenia： A Meta-analysis。 JAMA Psychiatry。 2021 Aug 18。 doi： 10。1001/jamapsychiatry。2021。2130。 Epub ahead of print。 PMID： 34406325。