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文章來源：
施均, 鄭以州. 再生障礙性貧血伴克隆性造血再認識 [J] .
摘自【中華血液學雜誌 2015年11期】
再生障礙性貧血（AA）“種子”、“蟲子”和“土壤”，即造血幹／祖細胞（HSPC）、異常免疫及造血微環境的病理機制學說堪稱經典。60%~80％的AA患者經強烈免疫抑制治療（IST）獲得療效是支援“蟲子”學說的有力證據。AA異常免疫病理機制及IST策略的探索性研究貫穿於AA的研究史，極大地推動了我們對AA的認識。然而，回顧AA的研究歷程，受研究技術手段的限制，我們對HSPC及造血微環境的認識仍較為膚淺。得益於近些年二代測序技術的迅猛發展，結合細胞遺傳學分析技術，我們對血液系統腫瘤，特別是髓系腫瘤如骨髓增生異常綜合徵（MDS）的克隆性造血問題有了諸多新的認知。上述研究手段的發展同樣推動了AA HSPC克隆性造血的研究。因此，如何科學認識AA與克隆性造血的關係，廓清克隆性造血在骨髓衰竭性疾病（如AA、MDS）中的病理作用，不僅有助於科學地引導AA HSPC的研究方向，更可針對性地明晰AA診斷及其與MDS鑑別診斷的臨床思維。
一、AA存在克隆性造血
AA伴克隆性造血的認識最早可追溯至著名的“Dameshek之謎”。1967年，美國血液學奠基人之一的William Dameshek觀察到AA患者常合併陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH），AA與PNH臨床表現有交叉性，部分AA患者病程後期呈現低增生性白血病。由此，Dameshek提出如下設想：AA、PNH與低增生性白血病有何共同點？此後經過20餘年的探索，1992年Neal Young為此撰文論述AA的克隆性造血問題以解“Dameshek之謎”：
PNH克隆是AA患者最常見的一種克隆性造血
；AA患者經IST後易發生遠期克隆性病變（如PNH、MDS），繼而可進展為白血病；AA患者克隆性造血的界定依賴於異常染色體核型及X連鎖相關基因（如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶、磷酸甘油酸激酶等）隨機滅活方式分析。
10%~20％的AA患者IST後發生遠期克隆病變，嚴重影響患者長期生存質量，其發生機制長期困擾臨床醫師。此前，對此問題的解釋多集中於IST藥物導致的克隆性突變發生，但AA患者自身所固有的克隆性造血導致遠期克隆病變的發生應更容易被理解。
40%~60％的AA患者診斷時可伴有PNH克隆，約12％的AA患者可存在異常染色體核型，上述兩種克隆性造血已獲多數學者認可。而近些年髓系腫瘤突變基因分析，尤其是MDS相關突變基因分析逐漸被納入臨床診斷體系。如何認識AA患者發生髓系腫瘤相關基因突變的克隆性造血這個科學問題尤為重要。
來自德國和美國兩個小樣本（分別納入38例和22例）研究報道結果顯示，髓系腫瘤相關基因突變在AA的發生率分別為5％和9%，我院和英國的兩個大樣本（分別納入138例和150例）研究相繼報道有17％和19％的發生率；後者的長期隨訪資料表明AA伴有克隆性突變的患者發生MDS/急性髓系白血病風險遠高於非突變組（38％對5%），中位發生時間7。1（0。7~21。7）年。此後，美國國立衛生研究院和克利夫蘭醫學中心及日本的439例多中心、大樣本、系統性研究確定了約三分之一的AA患者至少存在一種髓系腫瘤相關基因突變，結合染色體核型及基因突變兩種分析手段，47％的AA患者存在克隆性造血：伴有PIGA、BCOR或BCORL1突變克隆的AA患者IST近期療效及長期生存優於不伴突變克隆者，而伴有DNMT3A、ASXL1、TP53、RUNX1或CSMD1的AA患者IST近期療效及長期生存最差。綜合以上研究結果，AA患者較為常見的突變基因有BCOR、BCORL1、PIGA、DNMT3A、ASXL1、TET2、RUNX1、TP53及JAK等。
二、科學認識克隆性造血
克隆性造血是指具有獨特遺傳學和（或）分子生物學標誌的HSPC維持自我更新及增殖的造血模式行為。AA患者存在髓系腫瘤相關基因突變的克隆性造血似乎難以理解，而非血液系統疾病人群亦存在克隆性造血的事實將會拓寬我們對克隆性造血的認識。2014年12月，來自哈佛醫學院和華盛頓大學的3個研究團隊的研究成果證實：我們已認知的髓系腫瘤基因突變不僅存在於實體瘤患者，還存在於心血管疾病、糖尿病和精神疾患這些非血液系統疾病人群及健康正常人，最常見的突變基因包括DNMT3A、TET2及ASXL1。隨著患者年齡增長，克隆性造血發生率逐漸增高：40歲以下人群較為罕見，50歲以下發生率極低（1%），而60歲以上可達到5%，65~70歲以上可高達10%。從幹細胞生物學角度看，造血幹細胞（HSC）在維持自我更新和不對稱分裂過程中DNA複製存在隨機突變的可能性，每個HSC基因突變的累積次數為（1。3±0。2）/10年。因此，不難理解，隨著年齡增長及幹細胞老化，基因突變導致的克隆性造血發生呈漸進性增高趨勢。
伴克隆性造血的健康人群發生血液系統腫瘤性疾病的風險是非克隆性造血者的11.1~12.9倍。
三、甄別克隆性造血在AA與MDS診斷及鑑別診斷中的價值
AA患者伴有克隆性造血，特別是髓系腫瘤相關基因突變，給AA臨床診斷及其與MDS的鑑別診斷帶來一定困難，也必將是學術界討論的熱點問題。在此，我們不妨借鑑髓系腫瘤相關基因突變對MDS的診斷價值，剖析克隆性造血對AA的診斷意義。雖然有近60種MDS相關基因突變被認知，並被推薦為臨床診斷依據，但大多數突變基因致病意義尚不明確，僅SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1等基因被列入診斷常規。SF3B1是較為明確的環形鐵粒幼紅細胞特異性診斷基因；而健康人群，特別是60~70歲以上人群，最常見的克隆性造血突變基因有DNMT3A、TET2及ASXL1。考慮到MDS高發於老年人群，上述3個基因的診斷價值仍需權衡。事實上，國內外學者們對依靠基因分子突變診斷MDS這一問題的共識是：MDS的診斷不能單純依賴基因分子突變，更需要有細胞形態學（病態造血）的證據，在此基礎上聯合遺傳學和基因分子突變技術明確克隆性造血。對於僅有基因分子突變陽性的克隆性造血，而無MDS形態學異常的病例，不確定潛能的克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）概念應該更科學合理。
借鑑克隆性造血對MDS的診斷價值，以及克隆性造血與非血液系統疾病人群甚至健康人群的交叉性，需要我們辨證認識AA患者出現克隆性造血這一問題：
①AA患者可以伴隨克隆性造血，克隆性造血不等同於惡性克隆性疾病，克隆性造血與既有AA診斷體系並不矛盾。
②PNH克隆及某些基因突變克隆是預後良好的標誌，而多數髓系腫瘤相關基因突變提示預後不良、惡性克隆性病變風險。骨髓衰竭環境下，克隆性造血的發生可能是HSPC造血模式自適應性改變或壓力性選擇克隆的結果。
③基因分子突變分析確定的克隆性造血是對既有AA及MDS診斷體系的有益補充，而非疾病診斷的決定性因素。綜上，深入開展針對AA患者HSPC及造血微環境的研究，明確AA伴或不伴有克隆性造血的臨床診療預後及轉歸，必將豐富我們對以AA為代表的骨髓衰竭性疾病的科學認識。
文章來源：摘自【
中華血液學雜誌 2015年11期】
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