自然進化的腫瘤必須應付功能齊全的免疫系統，以躲避人體的攻擊。過去一直認為，免疫系統是腫瘤的天敵，但最近，科學家利用免疫系統完善的小鼠模型發現，完好的免疫系統竟然會助紂為虐！
一般來說，免疫系統會將腫瘤細胞視為異類，並啟動一系列的攻擊反應，旨在消除腫瘤。但Science新近發表的文章卻表明，免疫系統會對腫瘤進行選擇，幫助篩選出富含有抑癌基因突變的腫瘤細胞，進而幫助腫瘤細胞朝著更強的方向演化。
doi： 10。1126/science。abg5784。
在這之前，對抑癌基因突變的研究主要集中在它們對腫瘤細胞表型的影響上，例如促進增殖或逃避細胞凋亡。這些表型可能是一些抑癌基因失活後出現的，是腫瘤細胞的內在特性，與是否存在免疫細胞無關。
然而，越來越多的研究發現，某些抑癌基因在體外試驗和裸鼠（缺乏完整的免疫系統）中沒有顯示出什麼功能，而在免疫力完好的小鼠中能表現出功能。這些都提示抑癌基因失活與免疫促進有關，這或許是抑癌基因新的功能。
研究人員以乳腺癌細胞作為切入點，對大約7500個基因進行了 CRISPR突變編輯。然後將這些細胞分別植入免疫功能良好的野生型小鼠和免疫缺陷小鼠中，透過監測野生型小鼠與免疫缺陷小鼠中腫瘤的生長，可以識別出在免疫系統完善的情況下，腫瘤生長所需的基因。
doi： 10。1126/science。abg5784。
結果出乎意料的是，在野生型小鼠腫瘤中發現了更多的抑癌基因突變富集。這就說明，宿主完善的免疫系統促使了腫瘤細胞的適應性改變，這種改變的結果就是抑癌基因的突變失活。
為了說明抑癌基因的顯著變化是因為免疫系統才出現的，研究人員還比較了傳統2D培養的腫瘤細胞系，這種培養體系中沒有免疫細胞的加入。結果更加表明，如果沒有完善的免疫系統的幫助，腫瘤細胞中抑癌基因突變不會富集得如此明顯。
doi： 10。1126/science。abg5784。
這個結果說明，免疫系統的壓力會使得腫瘤細胞得到更強的生存能力，也可以說，免疫系統是腫瘤的幫兇。這個結論顛覆了以往的觀點，也更加表明腫瘤細胞具有強大的適應能力。
接下來，研究人員換用結腸癌細胞進行了下一步實驗，目的是想證明免疫系統“助紂為虐”的現象在多數腫瘤中都是存在的。結果證實了作者的猜想，野生型小鼠中突變的抑癌基因富集了幾乎12倍，在免疫缺陷小鼠中僅富集了1。8倍。
doi： 10。1126/science。abg5784。
下一步，研究人員以抑癌基因 GNA13為例，試圖說明免疫和抑癌基因間的關聯機制。他們發現，當GNA13下降時，趨化因子CCL2的分泌會增加。CCL2是一種已知的骨髓細胞募集劑，可以招募M2巨噬細胞和骨髓源性抑制細胞，而它們都有促進腫瘤的作用。
體內實驗發現，與對照相比，GNA13敲除的腫瘤在免疫缺陷小鼠中生長時，其生長速度沒有明顯變化。但在野生型小鼠中，GNA13敲除則顯著促進了腫瘤的生長。這些結果支援GNA13的失活透過調節免疫而發揮促腫瘤功能。
doi： 10。1126/science。abg5784。
另有一些基因如Cul3，體外發現其突變失活後腫瘤的生長會減慢，但在野生型動物中這種失活突變卻被腫瘤所青睞，因為它對免疫逃逸有積極作用。這些發現說明了，在免疫細胞的參與下，抑癌基因對整體腫瘤的存活可能有相反的影響。
看到這裡，大家一定好奇，免疫系統是如何導致抑癌基因突變的富集呢？
可惜的是，對於這個問題，目前仍然沒有答案。
但至少我們可以肯定的是，一味地增強免疫並不是最佳的抗癌手段，腫瘤具有很強的適應能力，甚至會化敵為友。
doi： 10。1126/science。abl5376。
這項研究的深刻啟發是，腫瘤研究不能忽視細胞間的相互作用。傳統的2D培養和裸鼠實驗具有很大的侷限性，甚至會導致錯誤結論。
抑癌基因與免疫微環境也不是割裂開來的，未來的研究更需要整體觀和系統的方法。
另外，經典的免疫療法在某些腫瘤中效果不理想，這篇文章開拓了免疫治療的視野，提示我們，免疫檢查點抑制劑聯合一些抑癌基因的靶向治療或許會有意想不到的效果。
參考文獻
1。Martin TD， et al。 The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation。 Science。 2021； 373（6561）：1327-1335。 doi： 10。1126/science。abg5784。
2。Ho WJ， et al。 Opposing roles of the immune system in tumors。 Science。 2021； 373（6561）：1306-1307。 doi： 10。1126/science。abl5376。
撰文 | 官水木
編輯 | Jessica