自身免疫病就像一個精細而複雜的防禦系統叛變了一樣。（環球科學供圖/圖）

上世紀80年代，在德西奧·埃齊裡克（Decio Eizirik）醫生剛開始治療1型糖尿病患者時，他就已經非常確定，失控的免疫系統是這種疾病背後隱藏的真兇。患這種病的人缺少一種至關重要的激素——胰島素，原因是其胰島β細胞被免疫細胞攻擊而受損，而前者正是人體的胰島素工廠。“當時人們的想法是，如果能控制免疫系統，或許就可以防止糖尿病的發生。”這位內分泌專家如是說。現在他已經不再出診，但仍在比利時布魯塞爾自由大學和美國印第安納生物科學研究所開展研究。

保護我們機體的細胞反戈攻向它們的同胞，這是對於自身免疫病發病機制的經典解釋。當時人們認為，雖然給予外源胰島素可以保障糖尿病患者的生存，但無辜的β細胞被免疫系統攻擊才是根本問題。“大家像看待葬禮上的遺體一樣看待β細胞，它們受到萬眾矚目，卻無所作為。”埃齊裡克回憶道。

然而現在，那些β細胞看起來不再那麼無辜了，並且免疫系統也似乎承受了不公的譴責。在經過數十年的研究後，埃齊裡克及很多其他研究者已經確信，β細胞實際上會引發1型糖尿病。上世紀90年代末，埃齊裡克透過測定胰腺中各種細胞的化學訊號水平，使β細胞導致糖尿病的機理開始浮出水面。這些研究表明，在特定情形下，這些細胞本身會產生炎症介質；炎症介質會像訊號彈一樣吸引免疫細胞的注意力，招來它們憤怒的攻擊。

具體是什麼發出了“訊號彈”尚不明確，可能是病毒感染或損傷性應激反應，但這項研究及其他科學家隨後的研究強烈地提示，β細胞積極地參與其中。“所有問題都起源於靶組織，”美國加利福尼亞州拉霍亞免疫學研究所的免疫學家索尼婭·夏爾馬（Sonia Sharma）說道，“現在我們知道了靶組織不僅僅是旁觀者，而是積極地參與了損傷性的炎症過程。”

1型糖尿病只是自身免疫病中的一種，但現在開始有證據表明，其他疾病中的其他靶細胞也會給它們自己招來毀滅。近期的遺傳學研究表明，在類風溼性關節炎和多發性硬化症中受波及的細胞裡，都有異常活躍的編碼疾病相關蛋白的基因，免疫細胞就瞄準著這些靶點。夏爾馬說，從最初的源頭，到最後免疫細胞攻擊靶組織，這個過程可能有10步。她說道：“我們一直在研究第10步，然而我們應該看看最開始的幾步。我們幾乎就是在倒著做研究。”她表示，如果研究者能夠了解這些前期的環節，就可能拿出更優的治療方案，實現更好的治癒效果，甚至找到有效的預防措施。

研究者們最初只關注最終起作用的免疫系統，這不能怪他們。自身免疫病就像一個精細而複雜的防禦系統叛變了一樣，這個系統不僅要保護我們免受外來病原體的侵害、監視有癌變風險的細胞，還要在損傷過後打掃細胞殘骸。它是人體的衛士，避免我們的身體陷入混亂。同時，免疫系統的關鍵組成部分，尤其是B細胞和T細胞，是自身免疫病至關重要的參與者。埃齊裡克說，治療手段一定要“一石二鳥”，既要瞄準這些細胞，也要鎖定它們的靶標。“免疫系統很堅韌，同時它有著優秀的記憶力，”他說，一旦T細胞學會了識別靶細胞上的特定分子，“它們就會不斷前來。”

自毀的執行者

過去50年裡，有很多研究聚焦於自身免疫病的經典標誌物：自身抗體（autoantibody）。抗體是由B細胞產生的小蛋白，它們與細菌、病毒等外來入侵者表面稱為抗原的蛋白質相結合。一旦結合，抗體就為這些入侵者打上了標籤，以便隨後將它們摧毀。而自身抗體則與我們自身細胞表面上的“自身抗原”（self-antigen）結合，為名為殺傷性T細胞的專業“殺手”充當導航信標。這些細胞才是真正的毀滅者，所以研究自身免疫的科學家們在尋找像這樣的T細胞-自身抗體配對。

科學家近期發現，雖然殺傷性T細胞和自身抗體是出現自身免疫問題的標誌，但相比於它們的存在與否，其存在的位置似乎更加重要。比如，殺傷性T細胞可以存在於健康人血液中而不使人生病。2018年，法國健康與醫學研究所（INSERM）的免疫學家羅貝託·馬隆（Roberto Mallone）及同事發表了一項研究，該研究對比了1型和2型糖尿病（非自身免疫病，患者能夠正常產生胰島素，但其無法正常行使功能）患者，以及未患這兩種疾病的健康人。包括健康人組在內，三組人血液中殺傷性T細胞的水平驚人地相近。馬隆說，從這個測定結果來看，“我們全都自身免疫了。”

但在胰腺裡就是另一回事了。馬隆和同事們發現，1型糖尿病患者胰腺裡的自身反應性T細胞水平遠高於其他組。如之前的埃齊裡克一樣，馬隆懷疑這些細胞出現在此不是出於偶然，而是由於靶組織即β細胞出現了問題。

遺傳學研究發現，除了在免疫細胞中表達以外，影響自身免疫病的基因也在靶細胞中表達，這也讓研究者們認識到，靶細胞在這類疾病中發揮著重要作用。自本世紀初開始，由於人類全基因組測序完成，人們得以開展全基因組關聯分析（GWAS）。這類研究發現了很多基因，它們的突變與患自身免疫病的風險升高相關。夏爾馬指出，這些基因不僅在B細胞或T細胞中，同時也在不屬於免疫系統的其他細胞中表達。例如，非免疫細胞具備可使它們釋放細胞因子和趨化因子的基因，這些化學信使能夠喚起免疫反應。這種活動對於細胞的健康非常重要。比如，所有的細胞都有轉化為癌細胞或被感染的可能。夏爾馬解釋道，當細胞中發生這些有害的變化時，它們需要能夠告訴免疫系統它們有麻煩了。但如果這些基因發生突變，細胞就有可能在未受損傷時產生訊號，看上去就像它們遭遇了險情一樣。免疫系統就會像在細胞確實受到損傷時一樣作出反應，猛然向其發起攻擊。

易感訊號

2021年1月，埃齊裡克和同事在《科學·進展》（Science Advances）雜誌上發表了一項研究，說明了在多種自身免疫病中，靶細胞會具有誤導性。他們分析了已發表的基因組關聯分析研究，並發現在1型糖尿病及其他3種自身免疫病（多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡和類風溼性關節炎）中，超過80%的已知與患病風險相關的突變基因在靶細胞中均有表達。該研究不僅表明靶細胞會表達疾病相關基因，還說明這些疾病的患者產生的相關蛋白也多於健康人。埃齊裡克和同事們對基因資料庫進行了資料探勘，其中的資料來自自身免疫病患者的病理組織活檢樣品，包括糖尿病患者的胰腺細胞、類風溼性關節炎病人的關節組織、系統性紅斑狼瘡患者的腎細胞，甚至還有對多發性硬化症患者進行屍檢獲取的腦組織樣品。

他們的分析結果表明，多個候選基因在靶組織中的表達尤其活躍，而且很多活躍的小DNA片段在多種疾病中均有表達，表明這些疾病中存在部分相同的訊號通路。其中，干擾素相關基因是最為活躍的基因之一。干擾素是一種促炎性細胞因子，當機體遇到麻煩，比如遭到病毒感染時，細胞便會釋放干擾素來向免疫細胞發訊號。

自身免疫病的許多靶細胞也具備相同的非遺傳學特徵，這些特徵使它們尤其容易受到攻擊。“這些細胞有至少3個先天弱點。”馬隆說道。首先，它們中有很多位於腺體中，例如胸腺和胰腺。“這些器官是激素工廠，大量產出激素會給細胞帶來很大的壓力。”由於它們已經處於高壓狀態，因此再給細胞施加一點點額外的壓力就會打破原有的平衡，導致其功能失常、進入病理狀態，並喚醒免疫系統的清潔機制。其次，這些細胞直接向血液中分泌激素及其他肽類。這些分子會遊遍全身，意味著它們作為這些細胞發出的訊號“會遠端調節免疫系統，使其變得敏感。”馬隆說。第三個弱點是，靶組織中通常有大量血管穿過，使它們門戶大開。“這就意味著一旦免疫細胞被敏化了，它們就能夠輕易地進入靶組織。”他概括道。

除了這些弱點之外，靶細胞還會對外界威脅（例如病毒導致的損傷）作出反應，這可能會引發強烈的免疫反應。有的細胞被病毒感染後就自毀了，在危害蔓延和需要免疫系統干預前把自己解決掉。但在自身免疫病影響的細胞中，其中一些的自毀過程是受限的，例如神經元和胰島β細胞。埃齊裡克指出，這些細胞被病毒感染後不能輕易地選擇死亡。“如果死了太多細胞，我們就有麻煩了。”所以它們沒有死，而是留在那裡，免疫系統便會將它們釋放的分子視為訊號，認為這些類別的所有細胞都身陷困境。隨後，自身免疫攻擊便發生了。

血管炎是一種血管疾病，也是靶細胞的弱點導致自身免疫反應的一個典型案例。因其並非依賴於自身抗體，該疾病並非典型的自身免疫病，而是一種自身炎症性疾病（autoinflammatory disease）。在該疾病中，一種名為髓系免疫細胞（myeloid immune cell）的細胞會追擊其他形成動脈、靜脈和毛細血管的細胞。這種疾病有一種形式發生在兒童中，它更為罕見、來勢更加兇猛，由編碼一種名為腺苷脫氨酶2的代謝酶的基因突變導致。2020年，一項由夏爾馬領導的研究發表在《科學·進展》雜誌上，這項研究表明該酶同時調節著發起攻擊的細胞及被攻擊細胞的活動。“當它們失去這種酶後，整個系統都失調了，”夏爾馬說道，“最終結果是，靶細胞開始產生細胞因子，且產生旁觀者效應，即額外啟用髓系免疫細胞。這就是我們所說的，靶細胞給自己造成了麻煩。”

外界誘因

然而，即使是有先天缺陷的細胞，也不會憑一己之力惹上自身免疫的麻煩。這裡要回顧前文所述的馬隆等人開展的研究，他們在未患糖尿病的人體內發現了本可以攻擊β細胞的T細胞，但它們沒有“開火”。是什麼樣的事件使天平發生傾斜，觸發靶組織中可能引發免疫系統干預的事件？很多科學家認為，這種事件通常是短暫的病毒感染，也可能是接觸了有毒化學物質，而且可能在其發生的很多年後，自身免疫病的症狀才會變得明顯、可以被察覺到。

1型糖尿病一直有個可疑的元兇——柯薩奇病毒（Coxsackie virus）。這是一種常見的病原體，它常會引起輕微的疾病，表現為短暫的皮疹和口腔潰瘍。但馬隆指出，柯薩奇病毒在合適的時機會攻擊胰腺：“這些病毒會感染β細胞，所以如果病毒載量足夠，它們會殺死一些細胞。”這個過程會引起炎症，將免疫細胞吸引到β細胞的死亡現場。在β細胞臨死掙扎的過程中，它們會釋放出可以敏化附近免疫細胞的自身抗原訊號，使得後者追擊其他β細胞，因為這些細胞有相似的抗原。

馬隆表示，多個因素的交織非常關鍵：“主要需要三種因素共同作用，即自身抗原、炎症環境和發生自身免疫的傾向，且這三種因素必須要在同一時間存在於同一地點。或許這正是難以發現環境誘因的原因之一，因為我們都暴露在這些風險因素下，但疾病是否發生取決於具體條件。”

這樣的觀點正在取代過去的“病毒擬態說”（viral mimicry），即當病毒蛋白在分子結構上與自身抗原非常相似時，免疫細胞難以區分這些相似的分子，便會攻擊自身細胞、引發自身免疫反應。隨著越來越多的證據表明，這種外表相似的分子十分普遍，卻很少導致疾病，這一觀點的支柱開始崩解。人體與感染原之間有很多分子相似，它們會發生交叉反應（cross-reaction）。“交叉反應性非常普遍，無處不在。”德莉莎·費爾韋瑟（DeLisa Fairweather）是美國佛羅里達州梅奧診所（Mayo Clinic）的免疫學家，她指出，如果交叉反應性會致病，“疾病應該比我們看到的更頻發。所以這不是問題的答案。”因此，另一種觀點得到了廣泛認同：病毒殺死了一些靶細胞並引發炎症，在這一過程中，部分免疫細胞變得對瀕死的靶細胞的蛋白質敏感。

猛增的患病率

其他來自體外的刺激物（例如藥物或其他化學品）能夠創造出炎症條件，增加遇到免疫系統的“衛兵”們出問題的可能。有的科學家認為，與這些物質的接觸是過去幾十年裡自身免疫病發生率猛增的原因。2020年，美國環境健康科學研究所（National Institute of Environmental Health Sciences）風溼病專家弗雷德裡克·米勒（Frederick Miller）及其同事發表了一項研究。他們分析追蹤了抗核抗體（antinuclear antibody）分佈的廣泛性，這是自身抗體的一種亞型，它們針對的是細胞核內的蛋白質。這項研究持續了25年，在美國跟蹤隨訪了超過14000名參與者。1988年到1991年間，受測人群中有11%攜帶抗核抗體。直到2004年，這個數字大體保持不變，只是在接近2004年時略有上漲。但到了2012年，攜帶抗體的人數陡增，比例達到近16%。在青少年人群中上升尤其明顯，對此米勒說道：“對我來說這是最恐怖的事情。”這可能預示著自身免疫病大潮即將到來。

是什麼因素的改變導致了增長？“我們還不知道。”米勒說道。然而，他能夠不假思索地說出一些可能的環境和行為因素。例如他提到，在他的研究所覆蓋的時間段裡，大約有8萬~9萬種新化學品被批准使用。“我們的飲食完全不同了，”他繼續說道，“我們使用的電子產品方便且實用，但這同時也意味著我們的睡眠不足。”人們還面對著愈發惡化的空氣、水和食品汙染。“我們的生活習慣和接觸的物質與30年前有著天壤之別。”米勒說。

另外一個觀點則和前文有些矛盾，即現在我們的免疫系統與外界（風險因素）的接觸太少了，導致其遇到相對良性的分子時也會反應過激。這種理論與名為“衛生假說”（hygiene hypothesis）的觀點相關，這種觀點提出於21世紀伊始，其基礎是衛生條件的變化。這個新版本的理論與我們腸道細菌的變化聯絡更緊密，這種變化來源於現代社會的生活習慣。一起地緣政治上的特殊事件為研究這種效應提供了絕無僅有的機會。第二次世界大戰後，歐洲東北部一個名為卡累利阿（Karelia）的地區分裂成為芬蘭控制區和俄羅斯控制區。該地區的人群在基因上相似，但芬蘭控制區在戰後迅速現代化，而俄羅斯控制區的鄉村保持著與60年前相似的生活條件。你或許會覺得生活條件的改善會減少疾病的發生，但從自身免疫病來看情況並非如此。事實上，情況與之相反——芬蘭控制區的1型糖尿病發生率為世界最高，約為俄羅斯控制區的6倍。至於其他自身免疫病（例如乳糜瀉）的發生率，芬蘭控制區也是俄羅斯控制區的6到10倍。

芬蘭赫爾辛基大學米卡埃爾·克尼普（Mikael Knip）和同事們認為，疾病發生率的變化與卡累利阿地區人群的腸道菌群變化緊密相關。人體內腸道細菌的生態系統在嬰兒期就已經建立，並極大程度上受到環境影響。克尼普的團隊收集了芬蘭-俄羅斯邊境兩側嬰幼兒在0~3歲期間的糞便樣品。“分析資料時，我們確實看出芬蘭控制區和俄羅斯控制區的嬰幼兒之間有明顯的差別。”他說道。這項研究於2016年發表在《細胞》（Cell）雜誌上。

俄羅斯的孩子腸道內的微生物主要是非致病的大腸桿菌（Escherichia coli）菌株。相反，芬蘭孩子腸道內寄居著大量擬桿菌屬（Bacteroides）細菌，該屬細菌通常不會引起強烈的免疫反應。“接觸環境中各種各樣的微生物對免疫系統有訓練作用，尤其是0~1歲時。”克尼普說道。看起來，芬蘭孩子的免疫系統似乎沒有得到嚴格的訓練。此外，他們腸道內的微生物多樣性也不如俄羅斯的孩子。雖然克尼普強調，要想在芬蘭孩子的腸道菌群多樣性降低和他們的自身免疫問題增多之間建立確鑿的因果關係，目前仍為時尚早，但他覺得兩者間確實有聯絡。“我想說，我們得把‘衛生假說’的名字改為‘生物多樣性假說’（biodiversity hypothesis）了。”克尼普說道。

夏爾馬同樣認為腸道微生物多樣性很重要，而且接觸多樣化的物質是訓練免疫系統的關鍵。例如，人們可以透過食用非加工食品，或至少是非重度加工食品，來實現這一點。“那樣會使我們的腸道菌群更充足且多樣。”她說道。同時，這給我們的免疫系統提供了機會，讓它適應那些並非天生有害的分子，避免其在遇見這些分子時反應過度。

米勒表示，從更為全域性的視角，而不是狹隘地僅針對免疫細胞、靶組織或微生物群落進行研究，才能讓我們最終更深入地理解自身免疫病的病因，併發掘更佳的治療手段。“大家都在像盲人摸象般觀察（自身免疫），然而每個人看到的東西都不一樣，他們無法將自己看到的與整體聯絡起來。”要想看清免疫系統的全貌，我們就需要對生物分子的不同動態過程進行更多研究，而且這樣的研究一定要基於大規模人群。這樣的研究能讓我們獲得“上百萬個數據點”，米勒說道，“我們得接納它的複雜性。”

（Scientific American 中文版《環球科學》授權南方週末發表，張維陽翻譯）

斯蒂芬妮·薩瑟蘭（Stephani Sutherland）