肝病與癲癇相互影響，對於伴有肝病的癲癇患者的治療，臨床醫生需要考慮因素呢？什麼樣的藥物為合適的藥物？

急性、症狀性癲癇發作或癲癇可能會使肝病病程複雜化。在這種情況下啟動抗癲癇治療是一項挑戰，因為大多藥物是經肝臟代謝的。另外，嚴重的肝臟疾病也會影響抗癲癇藥物與血漿蛋白的結合能力，增加其毒性。因此，對於這類人群，選擇合適的抗癲癇藥物至關重要。

本文關注肝病患者中急性期和慢性期癲癇發作的治療，同時還探討了不同抗癲癇藥物的肝毒性。

急性期癲癇發作的治療

肝病患者具有癲癇發作復發或出現癲癇持續狀態的風險。針對這種情況，目前尚無標準指南指導臨床醫生。

苯二氮䓬類藥物主要經肝臟代謝，而且肝病會影響其代謝。咪達唑侖經細胞色素P450系統代謝，肝損傷會影響其清除率。勞拉西泮的代謝受肝病影響小，藥物相互作用較少，使其成為合適的一線治療藥物。若苯二氮䓬類藥物治療失敗，可以考慮丙戊酸、苯妥英等作為二線藥物，但丙戊酸主要經肝臟代謝，肝病可能導致其代謝途徑轉移，產生肝毒性代謝物；苯妥英具有非線性動力學，並且在存在低白蛋白血癥的情況下，容易達到毒性水平。因此，這兩種藥物並非是肝病患者的理想之選。

長期抗癲癇藥物治療

對於需要接受長期抗癲癇藥物治療的肝病患者，抗癲癇藥物的選擇需要仔細考慮。通常情況下，經肝臟代謝少或不經肝臟代謝的藥物應作為一線治療藥物。

與傳統抗癲癇藥物相比，新型抗癲癇藥物具有更好的藥代動力學特徵，可作為長期治療更好的選擇。例如，託吡酯是一種主要經腎臟代謝的藥物，只有20%經肝臟生物轉化。該藥物出現相互作用的可能性低，使其成為肝病患者合理的抗癲癇選擇。對於伴有肝病的癲癇患者，應儘可能避免使用經肝臟代謝多的藥物，如丙戊酸，該藥物與血清蛋白結合率達到90%，在慢性肝病患者中未結合的比例會增加，這將導致該藥物毒性增加、藥物相互作用增加。

表1 抗癲癇藥物的特徵及在肝病患者中的應用推薦

抗癲癇藥物引起的肝毒性

化合物引起的肝損傷稱為肝毒性。藥源性肝損傷（DILI）可能是抗癲癇藥物的副作用。

➤ 藥源性肝損傷的定義

（1）丙氨酸轉移酶增加≥3xULN（正常值上限）且總膽紅素水平≥2×ULN；（2）丙氨酸轉移酶水平增加≥5 xULN；（3）鹼性磷酸酶水平增加≥2×ULN（特別是與γ-谷氨醯轉肽酶升高有關）。由於在臨床過程變得不可逆轉之前，我們很難預測到DILI的出現，因此，這些數值在臨床中是有價值的。

➤ 已明確具有肝毒性的抗癲癇藥物

肝毒性的臨床症狀是噁心、嘔吐、癲癇發作增加、黃疸和疲勞，但通常缺乏超敏反應的跡象。據世界衛生組織報道，丙戊酸是引起藥源性肝損傷的第三大常見原因。導致肝損傷的機制尚不清楚，但可能與干擾脂肪酸的線粒體β氧化有關。肝損傷型別較多，最常見的是無症狀的肝功能檢查升高。嚴重的症狀相對少見，通常於治療後前3個月內可以觀察到。若肝酶水平明顯增加超過3xULN，應停用丙戊酸。在丙戊酸相關的肝毒性中發現了明確的危險因素：年輕患者、多藥治療、發育延遲、代謝障礙、發熱性疾病、癲癇持續狀態。

其他引起肝毒性的藥物還有苯妥英、卡馬西平等。苯妥英能夠引起25%的患者中ALT（丙氨酸氨基轉移酶）出現短暫的、無症狀的增加。卡馬西平具有自身誘導作用，可使10%的患者中出現短暫的、症狀性肝酶水平增加。

表2 抗癲癇藥物肝毒性風險

相比而言，託吡酯、奧卡西平等藥物肝毒性潛力較低或不明確。

總結

肝病與癲癇發作常同時存在，選擇合適的抗癲癇藥物治療仍然具有挑戰性。治療的目標是使療效最大化並使毒性最小化。理想的抗癲癇藥物應具備以下特點：療效確切、經肝臟代謝少或不經肝臟代謝、血漿蛋白結合率低。

新型抗癲癇藥物經肝臟代謝少、藥物相互作用少、蛋白結合能力低，在提供良好療效的同時引起毒性風險較低，是很好的治療選擇。對於臨床醫生，熟悉這些治療選擇及藥物之間藥代動力學、藥效學相互作用很重要。同樣地，肝毒性少見但為抗癲癇藥物的潛在副作用，為了避免肝損傷，在高危風險人群中應注意鑑別抗癲癇藥物的肝毒性潛力。

綜上，對於肝病患者，臨床醫生應選擇適用的治療方案，注意鑑別不同抗癲癇藥物的肝毒性潛力。

醫脈通編譯自：Vidaurre J， et al。 Antiepileptic Drugs and Liver Disease。 Pediatr Neurol。 2017 Dec；77：23-36。