兩面性，是事情亙古不變的真理。
不少研究顯示，PD-L1 表達陰性的 NSCLC 患者也可從免疫治療中獲益。那問題來了，PD-L1 表達真的可作為 NSCLC 治療決策的「眼睛」嗎？
PD-L1 檢測對決策 NSCLC 的治療意義之多少？
如果說靶向治療是「精準扶貧」，那麼可以說免疫治療使肺癌治療走向了「共同富裕」。但是共同富裕也有短板，其中一點就是缺乏可以識別「貧困人群」的特異性標記分子。
目前認為腫瘤組織 PD-L1 的表達是選擇抗 PD-1/PD-L1 治療優勢人群比較合理的標誌物。帕博利珠單抗治療 NSCLC 的相關臨床研究表明，PD-L1 的表達與臨床療效顯著相關［1］。而納武利尤單抗在 NSCLC 中的研究卻發現，免疫治療臨床獲益與 PD-L1 表達水平並不相關［2，3］。
那麼 PD-L1 檢測對於肺癌治療決策的制定，其價值究竟有多大？是無關緊要還是至關重要？
觀點 1：PD-L1 檢測對 NSCLC 治療無關緊要
此觀點的產生主要基於以下 4 點：
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依據 1：臨床研究結果表明，PD-L1 表達與臨床療效無關
納武利尤單抗治療 NSCLC 的 CheckMate063 及 CheckMate017 研究發現，無論採取何種判讀標準（≥ 1%，≥ 5%，或 ≥ 10%），PD-L1表達均與臨床療效無關［2，3］。
入組了 6 個隨機對照臨床研究、1，432 例 NSCLC 患者的 meta 分析顯示，在 NSCLC 的免疫治療中，PD-L1 表達與 PFS 及 OS 均不相關［4］。
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依據 2：免疫治療療效受其他基因改變影響
NSCLC 患者合併 EGFR 突變、ALK 融合、STK11/LKB1 基因改變時，免疫治療療效欠佳［5］。
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依據 3：PD-L1 表達具有異質性
單個部位及單次取材不能準確反應 PD-L1 表達情況：PD-L1 表達水平與腫瘤轉移部位、既往治療相關。
一項研究檢測了 1，398 肺癌組織中 PD-L1 的表達，研究發現，腎上腺、肝臟及淋巴結轉移瘤組織中 PD-L1 表達較高，而在骨及腦轉移瘤組織中表達較低；其中 112 例患者接受治療後進行了重複檢測，55 例患者 PD-L1 表達發生了改變，其中接受免疫治療的患者 PD-L1 的表達明顯下降；
對 398 例晚期 NSCLC 患者 PD-L1 表達與預後的相關性進行分析顯示，肺原發灶及遠處轉移病灶的 PD-L1 表達與高應答率、長 PFS 及 OS 相關，而淋巴結 PD-L1 的表達與應答率及生存無關［6］。
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依據 4：無論 PD-L1 表達如何都可以獲益
在免疫 2。0 的時代，無論是免化聯合的 KEYNOTE189 研究［7］，還是免免聯合的CheckMate227 研究［8］，均表明，無論 PD-L1 表達如何，患者均可從免疫聯合治療中獲益。
因此，免疫治療效果受到多種因素的影響，並且 PD-L1 的表達存在不均一性，並且是動態變化的，僅 PD-1 檢測並不能很好的預測免疫療效，尤其
對於採用免疫聯合治療的患者，PD-L1 檢測對免疫療效的預測作用更加微弱。
觀點 2：PD-L1 檢測對 NSCLC 治療至關重要
此觀點的產生主要基於以下 3 點：
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依據 1：臨床研究結果顯示，PD-L1 的表達與臨床療效顯著相關
KEYNOTE 多項研究結果發現，PD-L1 高表達的 NSCLC 患者從帕博利珠單抗中獲益最大，特別是 PD-L1 表達 > 50% 的患者，客觀緩解率（ORR）、中位無進展生存（PFS）、總生存（OS）顯著優於 < 50% 的群體（圖 1）［7］。
圖 1。 不同 PD-L1 表達的患者，PFS 不同
CheckMate057 研究表明，PD-L1 陽性患者的 ORR、PFS 及 OS 均高於陰性患者［9］。
POLAR 研究提示，在阿替利珠單抗治療中，PD-L1 陽性患者具有更長的 OS［10］。
一項納入了 14 個臨床研究的 meta 分析顯示，PD-L1 陽性患者的 ORR 顯著高於陰性患者（27。6% vs 12。1%），並且與 PFS 及 OS 相關［11］。
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依據 2：PD-L1 檢測已經寫進了肺癌 NCCN 指南和 CSCO 指
南（圖 2 和圖 3）
。
圖 2。 NCCN 指南推薦在一線免疫治療前，需進行 PD-L1 檢測
CSCO 非小細胞肺癌診療指南（2020）版推薦：
帕博利珠單抗作為一線治療時，需行PD-L1檢測
［12］。
圖 3。 2020 CSCO 指南中，在對於無驅動基因 NSCLC 患者進行帕博利珠單抗作為一線治療時，需行 PD-L1 檢測（左圖：非鱗癌，右圖：鱗癌）
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依據 3：檢測方式多樣性及腫瘤異質性會導致產生不同的檢測結果
檢測方式多樣性：
不同的藥物研究採用了不同的檢測抗體，即使帕博利珠單抗相關的 KEYNOTE 系列研究，對 PD-L1 的表達也採用了不同的分層標準［1］。同一標本採用不同的檢測方法可能產生不同的檢測結果。
腫瘤本身具有異質性：
當 PD-L1 檢測提示陰性時，有可能是取材沒有取到陽性區域。另外，標本冷缺血時間、固定劑的數量及質量、固定時間、儲存條件、蠟塊的儲存時間、判讀者水平均會影響結果判讀［13］。
其他標記物探索不盡人意，PD-L1 雖不完美但無可替代
既然 PD-L1 作為 NSCLC 免疫治療的標記分子並不完美，人們在不斷探索其他標記分子，如 CTLA4、CX3CL1、Tim-3、LAG-3、TMB、MMR、MSI 等［14］。但結果均不盡人意。
其中 TMB 研究較多，提示高 TMB 的患者可能從免疫治療得到更多獲益，但缺乏前瞻性研究結果，對於高 TMB 的判定目前也沒有明確的 cut-off 值，在應用層面尚未形成共識。
就目前來說，
PD-L1 仍是預測 NSCLC 患者免疫療效最靠譜的標記分子。
隨著對 PD-L1 檢測標準的統一及 PD-1/PD-L1 通路深入研究，聯合基因檢測、血清標記物的檢測，更多的生物標誌物也將被不斷的發現，我們期待更完美的生物標誌物或標記物組合。
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C．尚需統一檢測標準的進一步研究
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參考文獻
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