低分子肝素（Low molecular weight heparin， LMWH）是臨床上常用的抗凝藥物之一，自 20 世紀 80 年代問世以來已積累了豐富的抗凝使用經驗。隨著原研 LMWH 專利陸續到期，世界範圍內不斷有 LMWH 生物類似藥研發問世，一定程度減輕患者的藥物支出負擔。作為生物製劑，LMWH 本身結構相較於傳統化學藥物更為複雜，其生物類似藥僅能實現與原研藥品的高度相似而非完全相同，臨床應用管理經驗仍需不斷完善。
故本文對 LMWH 及其生物類似藥複雜性、安全性問題、監管規範、藥品互換性、適應症外推等內容進行綜述，
以期提高臨床抗凝管理工作，推動我國 LMWH 生物類似藥的合理應用。
文章將從生物製劑與生物類似藥、LMWH 及其生物類似藥、LMWH 類藥物安全性問題、
LMWH 監管規範、生物類似藥互換使用、生物類似藥適應症外推
六個部分展開敘述，
本文將闡述後三個部分，為「下部」。
LMWH 監管規範
LMWH 類藥物複雜性高，且潛在不良免疫原性臨床後果嚴重。為確保 LMWH 安全、合理用藥，建立必要的 LMWH 的監管規範意義重大。
LMWH 生物類似藥獲批監管
對於 LMWH 生物類似藥的獲批上市，美國［1］和歐洲藥品管理局（EMA）［2］均針對 LMWH 生物類似藥的研發與管理出臺相關規範，並且在技術層面的獲批標準大致相同，要求 LMWH 生物類似藥應與原研藥 LMWH 在結構分析、免疫原性檢測、健康受試者的藥學特徵等方面達到一致性，相關技術要求如表 2、表 3 所示。
我國借鑑國外監管經驗，近年來相繼頒佈《關於低分子量肝素類藥品的審評思考》、《關於仿製的低分子量肝素類產品新增技術要求的意見》[3]，其對 LMWH 生物類似藥一致性評價的技術要求與 FDA 既定標準[1]基本一致。
生物製劑與小分子化藥的區別
相比於化學藥品，生物製劑結構更大、更復雜。
二者在合成方式、分子結構、生產工藝依賴程度、結構表徵難易程度、穩定性及免疫原性方面均存在一定程度差異
［3］［4］［8］［9］［10］，如表 1 所示。
表 2。 FDA 對 LMWH 生物類似藥一致性的技術要求
表 3。 EMA 對 LMWH 生物類似藥一致性的技術要求
LMWH 生物類似藥免疫原性監管
針對 LMWH 及其生物類似藥的免疫原性管理，FDA 於 2016 年出臺指南［1］對 LMWH 免疫原性評價作出要求，如表 4 所示。EMA 結合藥物警戒的考量，規定在 LMWH 生物類似藥批准程式中，申報人應提交一份符合現行歐盟法規和藥物警戒指南的風險管理計劃，計劃中應尤其注意監測 LMWH 相關的罕見嚴重不良事件（如 HIT）［2］。我國於 2020 年釋出的《低分子量肝素類仿製藥免疫原性研究基本技術要求（徵求意見稿）》［5］，和 2021 年釋出的《藥物免疫原性研究技術指導原則》［4］、對生物製劑免疫原性研究內容、抗藥抗體檢測、LMWH 免疫原性評估要求（雜質對比研究，LMWH-PF4 複合物的研究，評估免疫原性的其他體外模型/方法）進行規定。
表4。 FDA關於雜質和免疫原性風險的建議［1］
LMWH 生物類似藥命名規範
作為特殊的生物製劑，LMWH 類藥物的命名與技術審評、批准後的流通應用、藥物警戒等環節息息相關，為提高臨床用藥準確性，以及安全性問題的藥品追溯，各國對生物類似藥的命名制定了特殊規則。
為實現可區分性，不同國家制定了各自的命名規則。FDA［6］［7］規定對於生物類似藥命名應由國際非專利名稱（International Nonproprietary Names， INN）並字尾 4 個無任何意義的小寫字母（至少有 3 個字母不同）組成，字尾與 INN 之間應使用連字元連線。而對已經批准沒有後綴的創新生物製品將不再要求做新增字尾的名稱變更；EMA［7］對生物類似藥採用了與參照藥相同的 INN，但規定成員國在處方、發藥、銷售和不良事件報告時使用商品名和批號加以區分。同時在藥物警戒法規中要求在生物類似藥產品說明書和包裝標籤中加黑色倒三角標誌，予以醫生和患者用藥提醒；
我國《生物製品通用名命名指南》規定[7][8]，對治療性生物製品的通用名稱原則上應採用 INN，不再沿用傳統的結構/功能描述性通用名稱。對於已批准上市、採用傳統通用名稱的治療性生物製品，如回顧性採用 INN，應證明符合 INN 特定品種下對其結構和作用機理的相關描述。
生物類似藥互換使用
生物類似藥互換的優勢與風險
實現生物類似藥的互換使用，常有轉換和替代 2 種形式。轉換是指處方醫生決定一種藥物換為另一種具有相同治療目的的藥物；而替換指的是在藥房在不諮詢處方者情況下用一種藥代替另一種藥品的做法。
生物類似藥互換可以降低臨床的治療成本，提高患者使用意願和可及性，加快生物類似藥的發展[9]。
但生物類似藥互換也面臨著諸多風險，例如缺乏相關臨床證據支援［8］、免疫原性問題［10］、藥品追溯問題［11］、Nocebo效應［10］等。I Hadjiyianni 等人［12］進行的一項研究亞組人群分析顯示，既往使用原研甘精胰島素的 2 型糖尿病患者轉換為生物類似藥治療後，胰島素抗體陽性比例顯著增加。既往病例報道［13］顯示，一例肺栓塞患者使用依諾肝素原研藥治療 4 年中未出現併發症，換成依諾肝素仿製藥後卻相繼發生兩次危及生命的深部組織血腫。
Won Park 等人開展的 PLANETAS 長期擴充套件研究[14]顯示，相較於原研英夫利昔維持治療組，從原研英夫利昔單抗轉換至生物類似藥組的患者，治療引起的不良事件發生率大幅增加。
另一方面，一些開放標籤觀察性研究顯示，從原研生物製劑轉換成生物類似藥後，患者出於對仿製用藥的負面認知，會主觀感受到療效降低或不良反應增多，從而依從性不佳，導致停藥率上升［15］，影響治療效果。
歐美對生物類似藥互換使用的規定
在歐盟地區關於互換性的決定是由歐盟各國決定，EMA 並未就次提供任何具體的官方指導建議［10］。不同成員國之間對此持不同立場。包括芬蘭等在內的 18 個成員國和幾大地區醫師協會支援在規定條件下進行生物類似藥轉換使用，少數國家不支援生物類似藥的轉換，而中東歐國家普遍未發表相關立場宣告［16］［17］。此外，絕大多數歐洲國家對生物類似藥替換持反對態度，但隨著真實臨床資料不斷驗證，或經濟政策限制，部分國家開始採用限制性政策替換使用生物類似藥。
美國 FDA 對可互換性態度更為保守。聯邦法律將生物類似藥批准分為「生物類似藥」和「可互換性生物類似藥」兩類，後者需提供可互換性研究資料和上市後安全性監測以證明生物相似藥具有可互換性［10］。美國 45 個州已制定法律，授權藥劑師可用互換性生物類似藥替換參考藥品，但如果處方醫生禁止轉換用藥，則藥劑師不能提供生物類似藥。目前 FDA 尚未批准具有可互換性的生物類似藥。部分州尚未就此擬定任何法案［10］，美國各州生物類似藥互換使用法規處於不同的發展階段。
中國對生物類似藥互換使用的規定
我國在生物類似藥領域起步較晚，對生物類似藥的監管也仍在不斷完善中。目前，我國物類似藥互換使用（包括替代和轉換）方面，無論是藥品審評部門或衛生管理部門，均尚未出臺明確規定。同時，除醫院處方醫生外，我國零售藥店中的藥師是否有權將生物類似藥與其參考藥品進行互換仍然有待考量［9］［17］。
生物類似藥適應症外推
生物製劑免疫原性
適應症外推是指將生物類似藥適應症從經臨床確證的適應症外推到參照藥的其他已批准適應症［18］［19］［20］［21］，對拓寬生物類似藥的臨床應用領域具有推動作用。不同國家對生物類似藥適應症外推條件的基本要求大致相同，需綜合考慮藥物在不同適應症中的作用機制、不同適應症人群的藥學特徵、免疫原性以及毒性等因素。
在國外，FDA 規定適應症外推應證明研究的適應症與參照藥有無臨床意義差異；每種使用情況下具有相同的作用機制，不同人群中的藥代動力學、預期毒性、免疫原性相似，需要關注預期的毒性是否與產品的藥理活性或脫靶效應有關；此外，還要考慮任何可能影響安全性或療效的其他因素，如給藥途徑等［19］。EMA 將生物相似性研究的完整證據鏈（藥學分析、非臨床、臨床 PK/PD 和臨床療效/安全性等資料）作為判斷依據。當參照藥活性物質與多個受體作用，或活性物質本身具有多個活性部位，對治療適應症有潛在影響；或研究的治療適應症對療效和安全性相關方面的差異不敏感時，還可能需要更詳細的資料［18］。
在國內，2015 年頒佈的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》［22］中已要求「適應症外推需根據產品特點個案化考慮」。
2021 年最新頒佈的《生物類似藥相似性評價和適應症外推技術指導原則》[21]中同樣遵循個體化原則，強調「適應症外推應根據產品的特點和目標適應症特點個案化考慮」
，且「生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應症」。同時，最新版指導原則對適應症外推條件予以明確：完成的比對研究已使用敏感的臨床試驗模型，且未檢測出臨床差異；臨床相關的作用機制和/或相關受體相同；已對候選藥的安全性和免疫原性進行了充分評估，並且擬外推的適應症沒有特殊或額外的安全性問題。
結語
LMWH 生物類似藥進入蓬勃發展的時期，其廣泛臨床應用中也面臨著一些必須解決的問題。
首先，LMWH 作為生物來源的多組分複雜藥物，部分結構尚未表徵，且生產環節易造成巨大成品差異，諸多因素對 LMWH 臨床使用產生不確定性影響；其次，LMWH 生物類似藥質量監管、藥品互換、適應症外推等仍是安全性管理的重要關注話題。
未來，隨著世界各國對生物類似藥不同細分領域相關政策的不斷落地，相信包括 LMWH 在內的生物類似藥管理將更趨完善。