NEJM綜述 l 2021

糖尿病患者的胃排空異常

編譯：陳康

糖尿病與一系列胃排空異常有關，包括：

暫時性胃排空緩慢、

暫時性胃排空加快、

持續性胃排空緩慢或延遲（胃輕癱）

持續性胃排空加快。

胃排空的短暫變化是反調節反應，不需要治療。胃排空延遲與腹部症狀有關，被認為是導致嚴重疾病的原因之一。然而，胃排空加快與類似症狀有關。胃排空延遲可能導致接受胰島素治療的患者難以控制血糖，而快速胃排空在2型糖尿病發生和發展中起著重要作用。快速胃排空治療正在成為餐後高血糖治療的一個重要目標。

胃排空率（The gastric emptying rate）代表營養物質進入腸道的高度調節輸出。無論碳水化合物、蛋白質和脂肪的組成如何，胃每分鐘都會向十二指腸排出1-4 kcal的均質食物（J Clin Endocrinol Metab 2019； 104： 3311-19）。這一複雜過程是透過胃不同部位的綜合運動活動實現的，由複雜的神經體液機制調節（詳情見補充材料）（Neurogastroenterol Motil 2019； 31： e13546。）。

糖尿病透過改變胃各部分的運動活動導致胃排空異常。這些變化由迷走神經迴路的功能障礙透過Cajal間質細胞-平滑肌介導（interstitial cells of Cajal and smooth muscle，參見補充材料）。血糖水平的突然變化會影響胃抑制和胃興奮性迷走神經迴路中葡萄糖刺激或葡萄糖抑制的神經元，並導致胃排空改變。持續性高血糖透過氧化應激以及極化的M1（促炎）和M2（促癒合或修復）巨噬細胞的產物，影響Cajal神經元、平滑肌細胞和間質細胞的分子成分。這些代謝產物可能對細胞功能產生複雜的影響。它們可能誘導蛋白質和microRNA （miRNA）的轉錄變化，從而將細胞表型改變為高收縮或低收縮平滑肌細胞。

類似功能性消化不良的上腹部症狀被認為是由於潛在的胃排空延遲。然而，類似症狀與胃排空加快有關，提示胃輕癱可能不是症狀的原因。相反，症狀可能是由於胃壁炎性變化誘導的感覺受體平行啟用所致。因此，加速胃排空的方法可能不能緩解症狀，還可能加重高血糖。

本文總結糖尿病胃排空異常的病理生理學及其管理的基本原理。最近的綜述廣泛涵蓋了目前治療症狀性胃輕癱的實踐。

影響胃排空的代謝變化

葡萄糖主要透過葡萄糖轉運體（GLUT）和鈉-葡萄糖共轉運體（SGLT）進入細胞。葡萄糖激酶將細胞內的葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸經歷糖酵解，這一過程導致線粒體中產生ATP和活性氧。輕度氧化應激會導致NADPH氧化酶4 （NOX4）的轉錄上調，從而導致中度氧化應激。此外，中度氧化應激以及脂質氧化產物、晚期糖基化終產物和反應性羰基化合物會改變細胞外基質的蛋白質，增加巨噬細胞的粘附和活化。根據特定的區域性訊號，巨噬細胞向M1或M2巨噬細胞極化，產生許多細胞因子。氧化應激和細胞因子可能透過轉錄因子直接或透過調控miRNAs來修飾訊號蛋白。這些非編碼RNA是基因表達的關鍵轉錄後調節因子。它們可以與靶信使核糖核酸結合，抑制翻譯成細胞蛋白，導致細胞表型發生顯著變化。因此，微小核糖核酸正在成為重要的治療靶點。

不同的代謝變化各自產生特定的細胞改變，導致明顯的胃排空異常。血漿葡萄糖水平的立即變化啟用迷走神經運動迴路，導致暫時性胃排空異常。與氧化應激和巨噬細胞極化相關的慢性高血糖對神經肌肉傳遞、Cajal間質細胞和平滑肌有顯著影響，具體取決於巨噬細胞極化的型別以及氧化和炎性應激的程度。中度氧化應激破壞神經肌肉傳遞，導致Cajal間質細胞數量增加，並將平滑肌轉化為高收縮表型。此外，中度氧化應激促進巨噬細胞極化為M2或M1型。極化至M2巨噬細胞會抑制M1巨噬細胞及其炎性反應，並導致嚴重的神經傳遞喪失、Cajal間質細胞喪失以及平滑肌向低收縮表型轉化（參見補充材料）。

短暫性胃排空緩慢

餐後高血糖是糖尿病葡萄糖耐受不良的特徵。急性高血糖會減慢消化期可消化食物和空腹期不可消化食物殘渣的胃排空。胃排空減速抑制餐後高血糖，並作為負反饋環。胃排空減慢是由於近端胃的張力降低和胃竇收縮受到抑制。高血糖還會抑制消化間期移行性運動複合體的強收縮，從而導致消化期和消化間期（空腹）胃排空緩慢。

圖1 急性高血糖症導致胃排空緩慢。

急性高血糖可觸發結糖神經節（NG）和孤束核內葡萄糖刺激的迷走神經傳入神經元，孤束核是胃抑制性迷走神經運動迴路（GIVMC）的一部分。它們攜帶葡萄糖轉運體（GLUT，型別未定義）和鈉-葡萄糖轉運體（SGLT）。高血糖導致細胞內葡萄糖水平迅速升高。葡萄糖激酶將葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸透過糖酵解產生丙酮酸，從而線上粒體中產生ATP。ATP抑制ATP敏感性鉀（KATP）通道，引起去極化，並觸發傳入神經元刺激GIVMC。然而，高血糖的刺激作用被終止，因為高血糖還會導致葡萄糖激酶的下調。GIVMC的啟用釋放抑制性遞質（一氧化氮［NO］、ATP和血管活性腸肽［VIP］），這些遞質降低平滑肌收縮力，導致Cajal間質細胞功能障礙，並導致慢波異常。

Ach：表示乙醯膽鹼；CCe：興奮性通路兒茶酚胺能神經元；CCi：抑制性通路兒茶酚胺能神經元；Ce：興奮性通路膽鹼能神經元；Ci：膽鹼能神經元，迷走神經背側運動核，G：γ-氨基丁酸產生（GABA能）神經元（γ-aminobutyric acid–producing （GABAergic） neuron）；GEVMC：胃興奮性迷走神經運動迴路（gastric excitatory vagalmotor circuit）；NANC：非腎上腺素能非膽鹼能神經元（nonadrenergic noncholinergic neuron）；POMC：前阿黑皮素神經元（proopiomelanocortin neuron）；PPG：前胰高糖素原寧神經元（preproglucagon neuron）。

如圖1所示，高血糖透過抑制ATP敏感性鉀（KATP）通道刺激迷走神經傳入中的葡萄糖敏感性神經元。刺激胃抑制性迷走神經運動迴路可能會影響電慢波以及平滑肌。急性高血糖可透過影響Cajal的肌間間質細胞破壞慢波，導致孤立性胃速（胃內迴圈電活動增加，頻率> 3。6個迴圈/分鐘［cpm，cycles per minute］），但高葡萄糖水平不會直接影響Cajal的間質細胞。胃速和其他慢波異常被認為會導致胃竇收縮減少；然而，慢波與機械收縮無關。高糖水平刺激胃抑制性迷走神經運動迴路；這種刺激抑制收縮並克服分離的平滑肌的高血糖介導的收縮。急性高血糖引起的短暫性胃排空緩慢是一種反調節現象，不需要治療。高血糖效應的短暫性歸因於葡萄糖激酶的下調。

短暫性胃快速排空

急性低血糖導致胃排空加快。醫源性低血糖是胰島素治療中常見且嚴重的併發症。急性低血糖導致胃興奮性迷走神經運動迴路（GEVMC）啟用，該回路為胃平滑肌提供膽鹼能興奮性神經支配，增強收縮活動，從而導致胃快速排空。GEVMC還與分泌胰高血糖素的α細胞、促食慾（食慾刺激）神經元、交感-腎通路以及參與低血糖反調節反應的下丘腦神經元相連。血糖水平低於正常範圍會誘導副交感神經活性和胰高血糖素分泌。葡萄糖水平的進一步降低會觸發交感神經活動。（Endocrinology 2012； 153： 1055-62。）

圖2 急性低血糖症導致胃快速排空

GEVMC中的GABA能中間神經元（G）對葡萄糖剝奪非常敏感。低血糖導致線粒體糖酵解喪失和ATP生成減少。這導致Na+/K+ATP酶的抑制，K+洩漏通道的阻斷，以及氯通道的開放，從而導致去極化。刺激GABA能神經元可刺激GEVMC，在神經肌肉連線處釋放乙醯膽鹼，刺激平滑肌，並快速排空胃。低血糖症的反覆發作可能導致葡萄糖激酶的上調和替代能源的上調，從而繞過低血糖的訊號。

GEVMC的啟用是由於刺激孤束核中表達GLUT2、產生γ-氨基丁酸（GABA能）的神經元所致。低血糖會導致細胞內葡萄糖減少和細胞內ATP水平降低，從而導致Na+/K+ATP酶活性降低和膜去極化（圖2）。由於葡萄糖激酶快速上調和使用葡萄糖以外的能源，對急性低血糖的反應是短暫的。短暫性胃快速排空是反調節反應的一部分，不應治療。在複發性低血糖症中，這些變化可作為預防低血糖相關自主神經衰竭和低血糖意識受損的保護機制，低血糖可能危及生命。

持續性快速胃排空

表1 糖尿病患者胃排空正常、快速和延遲的患病率

糖尿病伴上腹部症狀的患者胃排空正常、加速或延遲；症狀的出現與胃排空延遲之間沒有特殊關係。有或無上腹部症狀的糖尿病患者胃排空異常的分佈相似。快速胃排空可加重餐後高血糖，而延遲胃排空可推遲高血糖峰值。

伴或不伴上腹部症狀患者的資料來自Clin Endocrinol （Oxf） 2009； 70： 415-20；Gastroenterology 2015； 149： 330-9。

有上腹部症狀患者的資料來自Am J Gastroenterol 2017； 112： 1689-9；Am J Gastroenterol 2019； 114： 143-54

以前，持續快速胃排空不被嚴重視為糖尿病的併發症。幾乎20%的控制不佳、長期存在的1型或2型糖尿病型糖尿病患者，無論是否存在上腹部症狀，即使在疾病晚期也有快速胃排空。胃旁路手術後出現傾倒綜合徵，症狀為餐後噁心、腹脹、頭暈、潮紅、心悸、腹痛、痙攣、腸鳴音和腹瀉。然而，胃完整的患者不會出現此類症狀。上腹部症狀與功能性消化不良或胃輕癱的症狀無法區分。大約20%至37%的糖尿病和上腹部症狀患者胃排空迅速。無論是否有上腹部症狀（ 表1），該比率均與長期糖尿病患者相似，表明上腹部症狀與胃排空加快無特異性關係。1型糖尿病患者對強化胰島素治療可能有反應。

胃快速排空對葡萄糖耐受不良有著深遠的影響，並且與2型糖尿病糖尿病的發生和傳播有關。透過飲食操作和藥物治療糾正快速胃排空是餐後高血糖管理的核心。胰澱素或瘦素缺乏與慢性高血糖和胃排空過快有關。二甲雙胍、胰澱素類似物和短效胰高血糖素樣肽1激動劑等藥物可減緩胃排空。

由於抑制性傳遞受損和平滑肌收縮性增強，胃排空加快與胃底鬆弛減少和收縮性增強相關。胃竇蠕動收縮增強，是因為平滑肌收縮性增加，也可能是因為Cajal肌間間質細胞數量增加。

圖3 糖尿病胃排空障礙的發病機制

慢性高血糖症可能因中度氧化應激和M2巨噬細胞產生細胞因子（如白細胞介素-10）而複雜化。氧化應激導致嘌呤能和氮能神經肌肉遞質（NMT）的丟失，導致抑制性神經遞質的丟失。此外，氧化應激可下調microRNA-133a（miR133a），從而導致RhoA和Rho相關蛋白激酶（RhoA–ROCK）訊號的相互上調和持續的平滑肌收縮。氧化應激還導致Cajal間質細胞（ICC）增加，這是c-Kit上調的結果。

如圖3所示，中度氧化應激導致抑制性神經肌肉傳遞喪失、c-Kit轉錄增加以及Cajal間質細胞數量增加。氧化應激還會導致miRNA-133a轉錄下調，從而導致小鳥苷三磷酸酶蛋白RhoA和Rho相關蛋白激酶（RhoA–ROCK）訊號傳導上調。這些變化導致胃調節受損和收縮力增加，促進胃快速排空。M2巨噬細胞的產物，如白細胞介素-10和血紅素加氧酶，可抑制M1巨噬細胞，預防胃輕癱。腸道其他部位平滑肌收縮力增加可能涉及其他訊號通路（詳情參見補充材料）。

胃輕癱

糖尿病胃輕癱是糖尿病胃併發症中被談論最多的一種。簡而言之，糖尿病性胃輕癱是一種以持續胃排空延遲為特徵的糖尿病胃動力併發症。必須排除影響胃排空的機械性出口梗阻和其他共存疾病，以確定診斷。

肌肉運動異常

在未治療病例中，1型糖尿病患者胃排空延遲的患病率為40-47%，2型糖尿病病患者為32-47%。糖尿病性胃輕癱不會隨時間改變，它與液體和可消化固體以及不可消化食物殘渣一起出現。然而，不可消化固體的胃排空障礙可能是早期的異常。

胃排空延遲在2型糖尿病可能有有益效果，因為它會推遲餐後高血糖峰值。然而，在接受糖尿病胰島素治療的患者中，除非仔細調整胰島素劑量和給藥時間，否則這種延遲可能導致餐後早期低血糖發作。加速胃排空的治療甚至可能惡化血糖控制。

糖尿病胃輕癱與胃各組成部分的運動異常有關，包括平滑肌、Cajal間質細胞和神經傳遞缺陷。胃底的特徵是由於抑制抑制性神經傳遞導致鬆弛喪失，以及由於肌肉收縮能力受損導致強直性收縮減少。眼底無相位性收縮或慢波。鬆弛減少導致調節能力降低，強直性收縮差會損害胃排空。

胃竇的推進性收縮減少，導致食物研磨和混合不良，並射入十二指腸。這些變化涉及膽鹼能興奮性神經肌肉傳遞的喪失和平滑肌的無力。此外，慢波異常可能導致收縮無力。胃竇可能有快速慢波活動期。正常情況下，慢波活動速率在2。4-3。6 cpm之間變化。胃速表示慢波率大於3。6 cpm，胃動徐緩表示慢波率小於2。4 cpm。慢波率異常可能導致收縮無力。然而，慢波異常與噁心症狀而非收縮無力相關，可作為噁心的電標誌物。糖尿病胃輕癱的特徵是高解析度電圖顯示慢波異常啟動和傳導。這些異常可能導致收縮傳播紊亂和胃排空緩慢。

儘管在大多數糖尿病胃輕癱病例中平滑肌在形態上表現正常，但在非常晚期的病例中，觀察到平滑肌變性、纖維化、膠原沉積和嗜酸性包涵體。然而，功能研究表明，糖尿病胃輕癱患者的平滑肌收縮功能受損。增強胃竇收縮是用於增強胃排空的胃促動力劑的主要作用機制之一。

在糖尿病胃輕癱中，幽門和十二指腸的舒張可能受損，導致流出道梗阻。幽門鬆弛和竇十二指腸協調的喪失是由抑制性神經肌肉傳遞的喪失引起的。在缺乏神經元型一氧化氮合酶亞型α（nnosα-/-）的小鼠中，抑制性神經肌肉傳遞的失敗與功能性出口梗阻有關。然而，在糖尿病胃輕癱中，平滑肌收縮能力受損可能會減弱出口梗阻。在某些情況下，可使用內翻阻抗平面圖等技術記錄具有臨床意義的幽門梗阻。需要進行假對照試驗，以確定幽門干預在特定胃輕癱病例中促進胃排空的有效性。已知在沒有有效胃竇收縮的情況下，在幽門中放置寬插管不會加速胃排空。

圖4 胃輕癱的病理生理學特徵

炎症應激和M1巨噬細胞的產物，如腫瘤壞死因子α（TNF-α），可能導致miR133a的轉錄增加和RhoA-ROCK訊號的相互抑制。RhoA受損–ROCK訊號導致持續收縮受損。據報道，在ob/ob小鼠中，由於RhoA–ROCK訊號受損，導致平滑肌收縮能力受損。NF-κB表示核因子κB。

如圖4所示，糖尿病胃輕癱與M1巨噬細胞極化和炎性產物釋放有關。這些產物引起嚴重的氧化應激，透過nNOSα的解偶聯和釋放的神經遞質一氧化氮的清除導致抑制性神經傳遞的喪失。嚴重的氧化應激也會導致嘌呤能抑制傳遞的喪失。

Cajal間質細胞的缺失是由於腫瘤壞死因子（TNF）或TNF-α以及caspase的轉錄上調所致。Cajal間質細胞非常脆弱，可透過其他途徑減少，包括胰島素和胰島素樣生長因子訊號減少、平滑肌肌病及隨後的幹細胞因子丟失和一氧化氮丟失。

肌肉收縮力降低可能是由於M1巨噬細胞極化，釋放了TNF、白介素-6和其他炎性細胞因子。已知TNF可透過轉錄因子核因子κB引起miRNA-133a的上調，與胃腸平滑肌中RhoA-ROCK訊號通路的減少相關。嚴重的氧化應激可導致肌肉收縮力降低。在糖尿病胃輕癱中，曾有與低收縮平滑肌相關的RhoA-ROCK訊號降低的報告。在實驗模型中進行的研究中的這些觀察結果類似於人胃輕癱中免疫失調的轉錄組學特徵。

上腹部症狀

糖尿病性胃輕癱最初由Kassander於1958年在一組患有不可逆胃排空延遲和胃停滯但無機械性梗阻的糖尿病患者中描述（gastroparesis diabeticorum），認為是由於胃動力異常所致。隨後，發現糖尿病胃輕癱患者有上消化道症狀。韋氏詞典醫學詞典將胃輕癱定義為“胃的部分麻痺（partialparalysis of the stomach）”，並引用G。F。 Cahill等人的話指出，“糖尿病性胃輕癱的特徵是餐後症狀的三聯徵：噁心、嘔吐和腹脹。（diabetic gastroparesis is characterized by atriad of postprandial symptoms： nausea， vomiting， and abdominal distension。）”伴有上腹部症狀的糖尿病胃輕癱被稱為“臨床或症狀性胃輕癱”。其他症狀，包括嚴重上腹痛，已被新增到胃輕癱的定義中，導致定義不斷變化。

為了識別與功能性消化不良不同的糖尿病胃輕癱症狀，制定了胃輕癱主要症狀指數（GCSI，the Gastroparesis Cardinal Symptom Index ）和胃腸疾病患者評估症狀嚴重程度指數（PAGI-SYM，the PatientAssessment of Gastrointestinal Disorders Symptom Severity Index）。胃輕癱的主要症狀包括餐後飽脹、早飽、噁心、嘔吐和腹脹，這不能區分功能性消化不良和臨床胃輕癱。因此，臨床胃癱被認為是功能性消化不良的一部分。提示功能性消化不良的上腹部症狀發生率高達總人口的10%。有上腹部症狀的糖尿病患者中，有19%-28%報告有胃排空延遲（表1）。Cherian等人在對糖尿病性胃輕癱症狀的研究中，納入了正在接受阿片類藥物或精神治療劑治療的並存疾病患者，這些患者可能產生與糖尿病性胃輕癱無關的症狀。一種修訂的GCSI評分（使用每日日記症狀評分），可量化症狀的嚴重程度。症狀評分與胃排空無顯著相關性。

現有研究不支援運動異常與糖尿病胃輕癱症狀之間的因果關係。反對糖尿病性胃輕癱中胃運動異常的最有力論據是，糖尿病和上腹部症狀患者的胃排空正常、延遲或快速（表1）。胃輕癱患者的胃調節功能減退頻率並不比胃排空正常或加快的患者高。此外，胃排空正常化不會平行改善症狀，症狀改善也不會導致胃排空改善。

由於認識到運動異常與症狀之間沒有因果關係，一些臨床醫生懷疑胃輕癱是一個單獨的實體還是僅僅是消化不良的一部分。此外，不鼓勵使用侵入性手法靶向胃排空以緩解症狀。胃排空加速可能加重高血糖的觀察結果進一步引起了對濫用此類干預措施的關注。看來功能性消化不良樣症狀在胃輕癱中可能不是透過運動性改變引起的，而是透過氧化應激和炎症對傷害性感受器和產生症狀的其他傳入物的平行作用引起的。功能性消化不良發病機制的近期概念表明，低度炎症和有害介質參與了與功能性消化不良相關的症狀。糖尿病胃輕癱症狀的有效治療可能與功能性消化不良的治療相似。

結論

最近開發的易用、可再現檢測（胃閃爍掃描或穩定同位素13C呼氣試驗）有助於識別不同的胃排空異常，尤其是快速胃排空。最近的研究表明，胃輕癱引起的症狀不是特異性的，但也可在快速或正常胃排空中觀察到。快速胃排空是餐後高血糖的一個重要機制。動物研究表明，迷走神經可透過迷走神經環路控制胃排空，高血糖相關的代謝產物可能對胃動力有明顯影響。瞭解這些併發症的機制可能有助於確定合理治療的新靶點。

補充附錄

胃排空生理學

胃排空率表示胃內容物輸送到小腸的速率。這是一個高度調節、動態的過程，可持續調節以滿足生物需求。胃透過放鬆快速攝入的食物來適應，這些食物的大小和物理化學成分可能不同。它使可消化的固體變嫩和變細，並將食物顆粒與包括消化酶在內的液體混合，形成食糜（液體糊狀物），並與不可消化的殘留物分離。然後，在消化期間，胃會根據其熱量密度，以緩慢而審慎的速度將食糜排入十二指腸。在消化期。難以消化的食物殘渣會滯留在胃中，只有在消化和吸收結束後才會排入十二指腸。在消化期（進食後2-3小時），液體和粉狀食物顆粒以高度調節的速率排入十二指腸，因此排入十二指腸的kcals數量保持不變。預設設定為快速胃排空，以便水以非常快的速度離開胃。隨著熱量密度的增加（例如，從5%到25%葡萄糖溶液），胃排空率下調。無論營養成分的型別如何，熱量密度相同的食物都以相同的速度排出到十二指腸中。滯後時間後可消化固體變空，滯後時間是指將固體粉碎成小顆粒以形成食糜（液體糊狀）所需的時間。使用標準定義餐時，胃排空具有很高的再現性，儘管存在相當大的個體間可變性。並且可以從快（4千卡/分鐘）到慢（1千卡/分鐘）變化（J Clin Endocrinol Metab2019；104：3311- 9）。消化期從事食物的加工並輸出到十二指腸，而中間消化期則側重於清理胃內的食物殘渣。近年來，胃排空率的測量技術有所改進。金標準是對99mTc硫膠體標記的標準試驗餐的胃殘留進行的閃爍照相評估。一種對患者更友好的技術，即穩定碳13C-螺旋藻標記呼吸試驗，正變得越來越受歡迎（Clin Exp Pharmacol Physiol 2007；34：641-4）。這些檢測必須在每個實驗室標準化，以建立正常值。它們可以檢測到胃排空緩慢和快速。使用無線膠囊（智慧膠囊）有利於確定在消化間期清空不可消化的固體（Clinical gastroenterologyand hepatology；2019；17：1770-9 e2），但對於記錄快速胃排空無效。

胃排空的顯著調節是透過胃、胃底、身體、胃竇、幽門和十二指腸不同節段的肌肉協調收縮和舒張實現的。胃底鬆弛是調節的主要因素。隨後是眼底的張力增加，身體的“蠕動”活動，以及胃竇的研磨收縮，這些收縮混合並研磨食物以形成食糜。幽門作為泵和過濾器，十二指腸作為貯藏器。胃竇-十二指腸的協調產生胃食糜進入十二指腸的脈衝放電。胃所有部分的收縮活動由平滑肌決定，平滑肌由迷走神經的迷走神經環路精細調節。許多胃腸激素和所謂的Cajal肌間間質細胞（ICC-IM）可能有助於胃中有序的“蠕動收縮”。隨著熱量密度的增加，胃排空減慢，這是由於一系列所謂的“制動激素”造成的，包括胰澱素、膽囊收縮素（CCK）、胰高血糖素樣肽-1 （GLP1）和胃瘦素不能消化的食物殘渣大顆粒的排出是透過消化間移行性運動複合體（IDMMC）III期週期性、強有力的收縮實現的（Journal of diabetes and its complications 2019；33：107414；Neurogastroenterol Motil 2019；31：e13546）。在胃中，移行性運動複合體涉及胃底強而持續的收縮、有力的胃竇收縮（速率約為3 cpm）和將食物殘渣掃入十二指腸的幽門開口。這些由涉及胃動素、飢餓激素飢餓素和腸神經的神經激素機制介導（Regul Pept 1983；6：363-9）。慢波高度影響收縮速率，但這些強有力的收縮不依賴於慢波的高度（Gastroenterology1985；89：894-913）。在其他平滑肌如小腸中，IDMMC與慢波無關（The Journal of physiology2003；553：881-93）。正常情況下，飢餓素（ghrelin）和胃動素（motilin）在消化間期分泌，將難以消化的食物殘渣排出胃。如果在消化期給藥，可能導致食糜和可消化固體快速排空。

糖尿病可能與急性高血糖或急性低血糖有關；它們可以分別透過迷走神經迴路作用以減慢或加快胃排空。糖尿病還與慢性高血糖有關，慢性高血糖會在胃肌肉組織中引發氧化和炎性應激，從而影響平滑肌收縮性和神經肌肉傳遞。根據代謝變化，可產生持續快速胃排空或延遲胃排空（胃輕癱）。胃排空與高血糖呈雙向關係。雖然快速胃排空會導致餐後高血糖，但胃排空延遲可能會減緩餐後血糖峰值的早期出現（表S1）。

糖尿病的代謝改變與胃排空異常有關

在糖尿病中，被認為參與不同胃排空異常發病機制的顯著代謝變化包括：

血糖水平的急性變化和慢性血糖升高，

細胞內葡萄糖的增加

PKC活化

晚期糖基化終產物（AGE）的產生和引起細胞外基質氧化改變的其他變化

巨噬細胞募集和極化。

血糖水平的急性變化，包括急性低血糖和急性高血糖，分別與短暫性胃排空快和短暫性胃排空慢有關。慢性高血糖症與導致胃排空持續快速和延遲的各種其他代謝變化有關。持續性高血糖與氧化應激和PKC活化等糖毒性有關。氧化應激導致miR25轉錄下調和酶NOX4上調，導致氧化應激增加（中度）（PloS one 2017；12：e0178574）。胃肌肉組織中的氧化應激和細胞外變化會增強巨噬細胞的募集和極化（Annu Rev Immunol 2015；33：643-75；Neurogastroenterol Motil 2015；27：7-18）。向促炎性M1巨噬細胞極化導致嚴重的氧化應激和炎性細胞因子（包括TNF和IL4）的釋放。另一方面，極化至M2巨噬細胞導致釋放IL10和血紅素加氧酶1（heme-oxygenase1），其拮抗和抑制促炎性M1巨噬細胞及其產物（Gastroenterology2018；154：2122-36。e12）。制約M1或M2兩極分化的因素仍有待確定。M1巨噬細胞和M2巨噬細胞之間的平衡決定了胃排空會快速還是延遲（J Cell Physiol2018；233：6425-40；Neurogastroenterol Motil2014；26：1275-84）。然而，訊號分子的細節可能根據區域性因素而改變。除急性低血糖、急性高血糖外，不同程度的氧化應激及巨噬細胞產物使Cajal的神經、平滑肌、肌間間質細胞發生改變，影響胃排空。

代謝變化產生不同胃排空異常的機制

如表S1所示，糖尿病產生的代謝產物透過影響胃神經、平滑肌和ICC的功能，不同程度地改變胃底、胃竇和幽門的運動性，影響胃排空，從而對胃排空產生不同的影響。平滑肌是肌肉收縮力的最終共同調節者。糖尿病代謝產物可在靶細胞內產生生理反應。它們甚至可能透過產生涉及蛋白質遺傳修飾的轉錄變化來改變其表型，引起肥大或細胞死亡。平滑肌細胞的表型常因miRNA的表觀遺傳變化而改變，這種變化可能會相互調節mRNAs，從而調節訊號蛋白的表達（表S1）。這些變化可能會改變胃不同部位的運動能力，從而導致胃排空的總體變化。

迷走神經控制

神經控制是由迷走神經提供副交感神經胃支配。在腸道中，迷走神經控制在源自前腸的器官（如胃）中非常突出，在腸神經系統起突出作用的腸道中其影響減弱（N Engl J Med1996；334：1106-15）。胃動力由定義明確的神經迴路調節，包括透過迷走神經背側複合體中的中間神經元連線的迷走神經傳入和傳出。胃動力由兩個不同的環路調節，即胃抑制性迷走神經運動環路（GIVMC）和胃興奮性迷走神經運動環路（GEVMC）。GIVMC包括迷走神經傳入和一系列迷走神經節前膽鹼能和節後神經元，可釋放抑制性神經遞質（NO、ATP和VIP）。GEVMC包括未定義的迷走神經傳入和傳出通路，由釋放興奮性遞質（Ach）的節前膽鹼能和節後興奮性膽鹼能神經元組成。GEVMC還有一箇中間神經元複合體，包括迷走神經背側複合體中的GABA神經元（Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016；13：389-401）。

迷走神經病變長期以來與糖尿病患者的胃排空異常有關。然而，最近對參與胃排空的特定迷走神經迴路進行了表徵5。在急性低血糖症中，胃興奮性迷走神經迴路在後腦的孤束核中被啟用。GEVMC啟用會在胃的神經肌肉接頭處釋放乙醯膽鹼，以增強肌肉收縮並加速胃排空。GEVMC還與起逆轉低血糖作用的反調節反射相連（Cell Metab 2014；19：527-38。J Clin Invest 2013；123：1922-4；Endocrinology 2012；153：1055-62）。急性高血糖時，胃抑制性迷走神經運動迴路透過刺激節內迷走神經傳入神經元啟用。GIVMC的啟用會釋放抑制性遞質，如胃中神經肌肉接頭處的一氧化氮和ATP，以抑制肌肉收縮並減慢胃排空（American journal ofphysiology Gastrointestinal and liver physiology 2011；300：G394-400）。GIVMC的啟用也會導致消化間運動性的抑制（Gastroenterology 1988；94：739-44。 ）。對急性高血糖的反應是短暫的（Neuroscience2015；306：115-22）。在與胃排空快速和延遲相關的慢性高血糖症中，氧化應激破壞了氮能和嘌呤能抑制性神經肌肉傳遞。破壞程度可能取決於氧化應激的嚴重程度。中度氧化應激導致線粒體損傷，導致ATP喪失和嘌呤能神經肌肉傳遞喪失。氧化應激還透過破壞NOS導致氮能神經肌肉傳遞損傷。嚴重的氧化應激會導致ATP和嘌呤能神經肌肉傳遞嚴重喪失，nNOS效應嚴重破壞和氮能神經肌肉傳遞喪失（Frontiers in medicine2018；5：1）。

Cajal間質細胞與胃慢波

ICC是一個總括術語，包括顯示c-kit和Ano-1陽性的不同細胞型別。不同型別的ICC可以在形態學上定義。Ramon Cajal最初描述了大量且易於識別的成纖維細胞樣ICC。詳細的免疫組織學電鏡研究現已透過平滑肌和神經標記物鑑定出ICC。ICC與胃腸道間質瘤有關。ICC和腸平滑肌可由共同的祖細胞產生（J Cell Mol Med2006；10：995-1013）。有趣的是，ICC的存活依賴於來源於平滑肌的幹細胞因子。平滑肌病中幹細胞因子的丟失可能導致ICC的丟失（Gastroenterology 2006；130：759-70）。ICC在平滑肌功能中的作用一直是爭論的主題。ICC的兩種亞型，即肌內ICC （ICC-IM）和肌間ICC （ICC-MY）被認為與平滑肌收縮性有關。推測肌內ICC （ICC-IM）介於神經末梢和平滑肌細胞之間，並認為可將抑制性（氮能性）和興奮性（膽鹼能性）神經訊號傳導至平滑肌。因此，ICC-IM被認為對於所有神經介導的胃平滑肌收縮和舒張都是必需的（Physiol Rev 2014；94：859-907；The Journal of physiology 2016；594：1507-9。）。然而，這個概念值得商榷（Auton Neurosci2013；176：11-31；The Journal of physiology 2016；594：1511-3）。具有髓樣特徵的ICC，如與深肌間神經叢（ICC-DMP）相關的腸ICC，已顯示可產生去極化電位或慢波（J Cell Mol Med 2006；10：995-1013）。

在胃中，肌間ICC（ICC-MY）產生節律性去極化電位；然而，尚不清楚它們是否具有與ICC-DMP相同的表型。電慢波與相態平滑肌收縮有著有趣的關係。與心臟（正常電位總是與心肌收縮相關）不同，胃慢波通常與相位收縮無關。在內臟平滑肌中，平滑肌細胞產生與快棘電位相關的收縮，這是L型鈣通道開放的結果。在許多平滑肌細胞中，尖峰電位和肌肉收縮是在沒有慢波的情況下發生的。然而，慢波會向平滑肌傳遞去極化電位，從而促進L型鈣通道的開放、尖峰電位和鈣離子的進入，從而啟動平滑肌收縮。與尖峰電位耦合的慢波是肌肉收縮開始的標記（Dig Dis 1995；13：275-9）。但慢波不能維持需要激動劑啟用的RhoA/ROCK訊號的收縮。雖然慢波可能不會引起肌肉收縮，但它們決定了收縮的時間，因此被稱為起搏器電位。

在胃中，ICC-MY以每分鐘3個週期左右的速度產生慢波。胃底缺乏慢波，胃大麴率處的ICC-MY集合形成胃起搏器區域。胃慢波似乎出現在起搏器區域，並像波紋一樣圍繞胃並向遠端朝向幽門傳播。慢波傳導到平滑肌，並且可以透過胃電描記術中的表面電極從平滑肌塊記錄（American journal ofphysiology Gastrointestinal and liver physiology 2010；299：G585-92）。慢波負責胃中階段性收縮的有序進行。在Cajal間質細胞的多種功能型別中，ICC-MY參與胃平滑肌的電慢波。急性低血糖或急性高血糖不直接影響Cajal間質細胞。然而，急性高血糖誘導的GIVMC啟用或內源性前列腺素釋放可能會產生節律障礙性慢波，導致胃排空減慢（Neurogastroenterol Motil2009；21：492-9， e1-2）。內源性前列腺素生成增加可能導致糖尿病患者出現慢性高血糖，並可能與內源性前列腺素生成增加有關。前列腺素水平升高可透過引起慢波異常引起糖尿病性胃輕癱（Diabetes 2019；68：637-47）。但是，前列腺素也可能直接損害平滑肌的收縮性。慢性高血糖可能對ICC的數量產生相反的影響。在胃快速排空的糖尿病中，氧化應激可能透過轉錄因子ETV1在c-kit和ICC中引起轉錄增益（Gastroenterology 2017；153：521-35。e20）。然而，在胃排空延遲的糖尿病患者中，ICC丟失，這是糖尿病胃輕癱中最明顯的異常（Gastroenterology 2011；140：1575-85 e8）。ICC的喪失歸因於炎性應激和TNF，後者啟用caspase導致ICC死亡（Neurogastroenterol Motil2017；29）。ICC非常脆弱，可繼發於胰島素和IGF-1訊號減少（Diabetes 2005；54：1528-33。）、平滑肌肌病（Gastroenterology 2006；130：759-70）或氮能神經傳遞喪失（Neurogastroenterol Motil 2007；19：585-95）而喪失。ICC-MY的丟失可能導致慢波的異常啟動和傳導，並可能導致胃竇收縮紊亂，從而導致胃排空延遲（Gastroenterology2012；143：589-98。e3）。目前尚無關於ICC-MY在糖尿病胃輕癱中特異性丟失的資訊。然而，仍需透過將功能異常與ICC-MY數量的特定變化相關聯來證明ICC增益或損失在胃排空異常中的作用。此外，據報告，胃節律障礙與噁心症狀有關（Exp Brain Res 2014；232：2553-61）。

平滑肌

平滑肌收縮和舒張是運動活動的最終介質。它由神經、激素和慢波調節，並依賴於內在的收縮器官。激動劑誘導的所有平滑肌收縮的啟動是由於肌漿網釋放細胞內Ca2+所致。Ca2+釋放的訊號通路包括G蛋白Gαq和PLCβ1。在Gαq受體刺激下，PLCβ1產生IP3，IP3從肌漿網釋放Ca2+。Gαq活性受G蛋白訊號調節因子（RGS）調節。Ca的升高會啟用Ca-CaM依賴性MLCK，從而磷酸化MLC20，導致初始收縮。然而，Ca升高很快消散，MLCK失活，而MLC20和肌肉收縮得以維持。持續收縮涉及Gq13偶聯受體；Gq13蛋白啟用RhoGEF，rho GEF又啟用活化的RhoA （RhoA）。GTP），其遷移至膜並激活Rho激酶（ROCK）和蛋白激酶C （PKC）。ROCK透過肌球蛋白磷酸酶靶亞基1（MYPT1）發揮作用，肌球蛋白磷酸酶靶亞基1（myp t1）透過PP1 （PP1c）的催化亞基發揮作用，抑制蛋白磷酸酶（PP1）。PKC透過17 kDa的PKC增強的肌球蛋白磷酸酶抑制劑（CPI-17）抑制PP1。PPIc的啟用會抑制MLC20的去磷酸化，從而導致磷酸化的MLC20持續增加和收縮。ROCK還直接磷酸化MLC20，導致持續收縮。在糖尿病中，RhoA/ROCK和CPI-17訊號通路發生改變，導致平滑肌收縮力發生變化。

慢性高血糖和氧化應激可能導致RhoA/ROCK訊號上調，從而導致收縮性增加（PloS one 2017；12：e0178574）。嚴重的氧化應激和TNF的釋放與RhoA/ROCK訊號的下調和平滑肌收縮能力差有關（J Muscle Res CellMotil 2013；34：137-49）。氧化應激對平滑肌收縮力的定向效應可能部分歸因於氧化應激的嚴重程度（American journal ofphysiology Gastrointestinal and liver physiology 2015；309：G292-300）。RhoA/ROCK訊號的變化可能是由miRNA133a的表觀遺傳學變化引起的。miR133a可使蛋白RhoA的mRNA發生相互變化。在糖尿病中，中度氧化應激可能導致miR133a下調，從而上調RhoA和RhoA/ROCK訊號通路並增加收縮力。另一方面，嚴重的氧化應激和TNF會導致miR133a的轉錄上調，從而下調RhoA/ROCK訊號傳導，導致平滑肌收縮性差。控制胃平滑肌收縮的其他訊號通路（Annu Rev Physiol 2006；68：345-74）可能涉及其他miRNAs的表觀遺傳變化（Mol Cell Pharmacol2012；4：1-16）。當受到刺激時，強直性肌肉維持延長的收縮，而相位性肌肉表現出短時收縮。所有平滑肌都有收縮的初始階段，這是由於細胞內Ca2+急劇升高和高電壓L型Ca2+通道開放所致。然而，它們的持續收縮有所不同。相位肌的持續收縮時間較短，而強直肌的持續收縮時間較長。據報道，與miR139-5p下調相關的ROCK2上調可能是肛門內括約肌強直性收縮的原因（Sci Rep 2017；7：1477）。

胃不同節段的運動性

如表S1所示，糖尿病的代謝改變會改變胃底、胃竇和幽門的運動性，從而導致胃排空改變。在急性低血糖症中，GEVMC介導的膽鹼能興奮增加主要會增強胃竇期收縮，從而導致胃排空加快。在急性高血糖症中，GIVMC介導的眼底平滑肌舒張增加和收縮受損，胃竇收縮抑制導致調節增強和胃排空減慢。幽門收縮減少也可能導致胃排空減慢。由於這些效應需要完整的迷走神經迴路，因此只能在體內觀察到。在慢性高血糖症中，中度氧化應激可導致抑制性神經傳遞喪失和平滑肌收縮性增加，從而導致調節受損和眼底收縮性增加。中度氧化應激還會導致平滑肌收縮力增加，導致胃竇收縮增強，從而更好地研磨固體食物並快速排空胃。幽門可能有受損的放鬆，但強烈的收縮。這些變化可能導致調節受損和胃快速排空（Gastroenterology 1995；109：755-65）。嚴重的氧化應激和炎性應激導致抑制性神經傳遞和平滑肌收縮力嚴重喪失。眼底的這些變化導致與收縮性降低相關的調節功能喪失，從而導致胃底調節不良，但順應性增加。由於慢波異常導致的肌肉收縮性差和無序“蠕動”進展（與ICC-MY喪失相關）可能會導致胃竇推進功能嚴重受損。這會導致固體研磨不良和胃排空延遲。由於抑制性神經肌肉傳遞嚴重失敗，以及低滲平滑肌導致肌肉收縮性差，幽門可能無法鬆弛。這些異常的混合可能導致出現與治療後的幽門出口梗阻相似的情況。這些變化的總體影響是胃排空延遲伴與胃調節受損相關的可變出口梗阻（NeurogastroenterolMotil 2008；20：635-42）。

這些發現對人類疾病和其他平滑肌器官的適用性

糖尿病胃併發症的免疫病理學研究大多在實驗動物中進行。在人類疾病中驗證這些機制需要進一步的研究。然而，初步研究表明，類似的免疫病理學過程可能在人類疾病的免疫病理學中起作用（BMC Med Genomics2018；11：62）。

已知糖尿病與腸道其他部分（包括小腸和大腸）的運動異常有關，會導致腹瀉或便秘。然而，尚未檢查高血糖代謝產物的性質，如肌壁氧化和炎性應激的程度和型別。總體而言，與氧化應激相關的M1和M2極化訊號類似於眾所周知的胸腺衍生輔助Th1和Th2訊號通路。在小腸中，線蟲感染可引起粘膜毛叢細胞增殖和Th2應答。Th2訊號釋放癒合白細胞介素，IL13，以刺激RhoA/ROCK訊號，增加平滑肌收縮性，增強收縮，並促進蠕蟲的排出（Science2016；351：1329-33）。

不同器官具有獨特的運動活動，旨在執行器官特異性功能。此外，它們的神經支配和ICC的型別也存在較大差異。然而，在透過RhoA/ROCK訊號對平滑肌收縮性的調節中可能存在相似性，所述RhoA/ROCK訊號似乎對於包括腸、膀胱、支氣管平滑肌、血管平滑肌在內的多種平滑肌是共同的。

肌肉運動的免疫病理、氧化應激和炎性應激的研究尚處於起步階段。然而，越來越多的證據表明，這些過程可能發揮翻譯遺傳和表觀遺傳變化，以修改平滑肌的收縮表型，並大致各類疾病，包括糖尿病和衰老的運動性變化。

表S1 糖尿病不同胃排空異常發病機制綜述