作者：NEJM醫學前沿
如果你正在服用降膽固醇藥，那麼藥名十有八九含有“他汀”二字。例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀……它們都屬於同一個家族——他汀類藥物。
儘管他汀類藥物是世界上使用最廣泛的處方藥之一，但它們的降膽固醇效果對部分人來說並不那麼令人滿意。
曾有研究者調查了 16 萬名他汀類藥物使用者的情況，結果發現：半數患者在服藥 2 年後降膽固醇效果不佳，有些患者即使服用最大可耐受劑量，也無法將 LDL（低密度脂蛋白）膽固醇降到正常水平。
不僅如此，他汀類藥物的嚴重不良反應也屢見不鮮，譬如肌肉和肝臟的不良反應、糖尿病的風險以及與其他藥物的相互作用。
因此，為高膽固醇患者開發安全、有效的新藥一直是近年來的研發熱點。其中備受矚目的，是一類被稱為“PCSK9 抑制劑”的藥物。
最近，國際頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表了一種新型 PCSK9 抑制劑“inclisiran”的臨床試驗結果。
作為小干擾 RNA 藥物，它的降膽固醇原理何在？效果是否令人滿意呢？
圖片來源：站酷海洛
一、釜底抽薪：inclisiran 的降膽固醇原理
PCSK9 是一種主要由肝臟分泌的蛋白酶，全稱為前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9。
所謂蛋白酶，就是一把“剪碎”蛋白質的剪刀，而 PCSK9 的功能是把一種名叫“LDL 受體”的蛋白質剪碎。
這一“剪”可不得了，會導致血液中“壞”膽固醇——LDL 膽固醇水平升高。
其中原理在於，LDL 受體就好像是“搬運工”，將血液中的 LDL 膽固醇“搬運”至細胞內，從而降低血液中 LDL 膽固醇水平。
可是，在 PCSK9 的大肆破壞之下，搬運工數量減少，血液中的 LDL 膽固醇就會失去控制。
而抑制劑的目標就是要降低血液中 PCSK9 的含量，儘快把 LDL 膽固醇從血液中搬運到細胞內，最終發揮降膽固醇作用。
圖片來源：騰訊醫典
不過，已被美國食藥監局（FDA）批准使用的幾款 PCSK9 抑制劑都有共同的弊端，那就是它們的療效持續時間較短，患者每月需注射 1~2 次來維持療效。
這是因為它們的作用就如同“揚湯止沸”——雖然藥物能消除部分 PCSK9，但是人體也會不斷分泌新的 PCSK9，導致用藥過程變成了不可停歇的持久戰。
既然如此，我們為何不想一種“釜底抽薪”的辦法，直接把分泌 PCSK9 的“水龍頭”關掉？這樣一來就能解決頻繁皮下注射的問題。
好訊息是，研究者們找到了一種新型 PCSK9 抑制劑——小干擾 RNA（siRNA），它可以發揮長效降膽固醇作用。
這種小干擾 RNA 的治療原理是，透過向人體注射微小 RNA 片段，專門抑制那些負責編碼 PCSK9 蛋白質的 mRNA 的表達，從而直接阻止 PCSK9 合成。
打一個簡單比方：編碼 PCSK9 的 mRNA 就好像是一份樂譜，演奏者能夠根據樂譜彈奏出一段動聽的音樂，而這段音樂就是 PCSK9 蛋白質分子。
小干擾 RNA 分子能夠找到細胞內的“橡皮”，擦去樂譜，所以音樂當然就演奏不出來了，最終使得血液中 PCSK9 水平降低，發揮降膽固醇功效。
圖片來源：騰訊醫典
二、3000 餘人臨床試驗，療效到底如何？
當下，RNA 治療在遺傳性疾病、癌症等疾病領域都頗為熱門，而被用來降膽固醇還是頭一次。
為了進一步驗證 inclisiran 的療效，研究者們針對 3000 餘名高膽固醇心血管病患者展開了 3 期臨床試驗。
接下來，我們一起來看看這項臨床試驗是如何進行的：
圖片來源：騰訊醫典
從結果中可以看到，對於已接受了最大耐受劑量的他汀類藥物治療的患者，18 月內接受 4 次 inclisiran 注射就能夠長效地降低 LDL 膽固醇，免去了頻繁注射的不便。
此外，之前我們提到過小干擾素 RNA 的治療原理是透過降低血液中 PCSK9 水平，發揮降膽固醇功效。
在試驗中也可以看到，在接受安慰劑的患者中，PCSK9 水平增加；而在接受 inclisiran 的患者中，幾乎所有患者的 PCSK9 水平均有所降低。
總的來說，Inclisiran 的治療效果令人滿意。
在安全性方面，inclisiran 組和安慰劑組的不良事件發生率相似，但注射部位的不良事件發生率高於安慰劑組，不過這些反應通常較輕微。
目前，該注射劑正在進行 FDA 和歐洲藥品管理局的批准程式。
不過更令人關注的是，inclisiran 的價格會如何設定，能否讓大部分人都負擔得起呢？就像這項研究的主要負責人、倫敦帝國理工大學的 Kausik K。 Ray 博士所說：“ 你做了所有這些偉大的工作，但是如果不能幫助需要它的人們，那又有什麼意義呢？”
參考文獻：
［1］ Akyea RK， Kai J， Qureshi N， et al。 Sub-optimal cholesterol response to initiation of statins and future risk of cardiovascular disease。 Heart。2019；105（13）：975-981。
［2］ Ray KK， Wright RS， Kallend D， et al。 Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients With Elevated LDL Cholesterol。 N Engl J Med 2020； 382：1507-1519。
*本文內容為健康知識科普，不能作為具體的診療建議使用，亦不能替代執業醫師面診，僅供參考。