目前什麼癌症的發病率最高？你可能不會想到，是女性的乳腺癌。
根據2020年全球癌症報告（Global cancer statistic）的資料，乳腺癌已經超越肺癌，成為全世界發病率最高的腫瘤疾病。這份綜合了185個國家的資料，囊括36個癌種的報告指出，2020年，全球新發腫瘤病例1930萬人，其中230萬人為女性乳腺癌患者，佔比高達11。7%。
好訊息是，相比於其他癌種，乳腺癌相對來說預後較好，乳腺癌患者的總體5年生存率超過90%。發現得越早，預後就越好，在腫瘤未發生轉移時，乳腺癌的5年生存率可以高達99%，而一旦發生遠端轉移，這一數字就會下降至30%以下。
圖1 不同進展階段乳腺癌5年生存率（圖源美國癌症協會官網）
指南蓋章，三陰性乳腺癌免疫治療獲認可
乳腺癌的預後除了跟疾病進展的階段有關之外，還跟其分子分型有關，乳腺癌主要可以分為以下5型，分別為：luminalA 乳腺癌、luminalB乳腺癌、三陰性乳腺癌，Her-2陽性（HR陰性）乳腺癌、Her-2陽性（HR陽性）乳腺癌。其中，三陰性乳腺癌的預後最差，是公認最難治療的乳腺癌型別，除了三陰性乳腺癌本身複發率高、侵襲性高的特徵外，缺乏合適的藥物也是其“難治”的重要原因。由於三陰性乳腺癌缺乏Her-2、ER（雌激素受體）、PR（孕激素受體）的表達，內分泌治療和靶向治療基本無效，化療一直是晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者一線全身治療的標準方法，但效果通常並不能讓人滿意。
圖2 乳腺癌的分子分型
幸運的是，免疫治療藥物的出現，可能會揭開三陰性乳腺癌患者治療的新篇章。在《2021CSCO乳腺癌診療指南》中，三陰性乳腺癌新輔助治療和三陰性乳腺癌晚期解救治療都有關於PD1/PD-L1抑制劑的推薦，雖然並非I級推薦，但這也證明我國專家對於免疫檢查點抑制劑在三陰性乳腺癌中的應用前景還是比較認可的。
圖3 三陰性乳腺癌治療方案（部分）
三陰性乳腺癌具備實施免疫治療條件
首先，有研究表明，三陰性乳腺癌中PD-L1的表達量顯著高於非三陰性乳腺癌。研究人員對TCGA資料庫中獲取的RNA測序資料進行了分析，透過比較120例三陰性乳腺癌和716例非三陰性乳腺癌，發現PD-L1在二者中的表達差異顯著。從轉錄本角度鑑定了PD-L1的表達之後，研究人員又使用組織晶片對105例未接受新輔助化療的早期三陰性乳腺癌患者腫瘤進行了免疫組化染色，發現PD-L1在20例樣本（19%）中表達。另有研究顯示，三陰性乳腺癌患者腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的比例也明顯高於其他亞群。這些因素都為三陰性乳腺癌的免疫治療創造了條件。
IMpassion 130 + KEYNOTE-355，力證免疫治療前景
當然，僅僅有適合進行免疫治療的條件是不足以讓其被寫進指南的，最重要的，還是臨床試驗資料的支援。
IMpassion130試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在歐洲、北美、亞洲和拉丁美洲的41個國家共招募902名此前未接受過全身治療的區域性晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，隨機分為兩組，28天為1個治療週期，患者在每個週期的第1天和15天分別被給予患者阿替利珠單抗840mg或相應的安慰劑，並在第1天、8天和15天接受100mg/m2體表面積的白蛋白紫杉醇。第二次中期分析時，阿替麗珠單抗組中位隨訪時間為18。5個月，安慰劑組中位隨訪時間為17。5個月。
此時，阿替利珠單抗組451例患者死亡255例（57%），而安慰劑組451例患者中279例（62%）死亡。阿替利珠單抗治療組中位生存期為21個月，略高於安慰劑組的18。7個月，但二者並沒有統計學上的差異。在PD-L1陽性的腫瘤患者中，阿替利珠單抗組中位生存期為25個月，24個月總生存率為50。7%，安慰劑組中位生存期為18個月，24個月總生存率為36。9%，差異顯著。
圖4 IMpassion130 第二次中期分析總生存期結果
阿替利珠單抗組中位無進展生存期（PFS）為7。2個月，安慰劑組為5。5個月。
圖5 IMpassion130 無進展生存期
總之，本研究提示阿替利珠單抗聯用白蛋白紫杉醇可為PD-L1陽性的三陰性乳腺癌患者帶來顯著獲益。
KEYNOTE-355研究則對比了帕博利珠單抗聯合化療和安慰劑加化療在區域性復發不可切除或轉移性三陰性乳腺癌中的療效。在2017年1月9日到2018年6月12日之間，研究從1372例患者中篩選出847人隨機分配到治療組，其中566人進入帕博利珠單抗組，281例患者進入安慰劑化療組，截至2019年12月11日，帕博利珠單抗組的中位隨訪時間為25。9個月，安慰劑組為26。3個月。
在PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥10的患者中，帕博利珠單抗-化療組中位PFS為9。7個月，安慰劑-化療組中位PFS為5。6個月。在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠單抗-化療組中位PFS為7。6個月，安慰劑-化療組中位PFS為5。6個月。這意味著，帕博利珠單抗治療的效果會隨著PD-L1表達量的增加而提高。
治療相關的3~5級治療相關的不良事件發生在68%的帕博利珠單抗-化療組患者中和67%的安慰劑-化療組中，表明帕博利珠單抗聯合化療可以在跟單純化療保持相當水平的安全性的情況下，顯著改善PD-L1 CPS≥10的三陰性乳腺癌患者的PFS。
圖6 KEYNOTE-355研究PFS結果
以上結果提示，在標準化療方案中加入帕博利珠單抗可以作為轉移性三陰性乳腺癌患者的一線治療方案。
無論是IMpassion 130研究還是KEYNOTE-355研究都證明了免疫檢查點抑制劑在三陰性乳腺癌中的應用價值。美國FDA早在2019年就已經加速批准阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇用於一線治療無法切除的區域性晚期或轉移性PD-L1陽性三陰性乳腺癌。雖然目前免疫檢查點抑制劑在我國還尚未獲批乳腺癌適應證，但是隨著越來越多臨床試驗的進行，相信其會為三陰性乳腺癌患者提供更多的用藥選擇。
參考資料
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中國臨床腫瘤學會指南工作委員會。CSCO乳腺癌診療指南2021。