前言
紫杉類藥物是乳腺癌治療中廣泛使用的經典化療藥物。臨床實踐中，四種紫杉類藥物的使用方法和適用人群存在差異。此次特邀廣州中山大學附屬腫瘤醫院藥物臨床實驗中心李蘇教授從臨床藥學結合臨床醫學的角度，從藥物結構、藥理機制、給藥劑量、給藥頻率、臨床研究設計、療效資料、指南推薦等方面，探討臨床差異背後的深層原因。
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溶劑型紫杉醇、脂質體紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇的抗癌活性物質均為紫杉醇。
多西他賽是紫杉醇的的半合成衍生物，藥物結構及藥理學特徵決定其抗腫瘤活性是紫杉醇的 2。5 倍。
紫杉醇透過更高給藥劑量和更密集給藥頻率可彌補其腫瘤抑制活性相對較低和細胞內滯留短的缺點。
多西他賽三週方案的療效優於紫杉醇三週方案，與紫杉醇、白蛋白包裹的紫杉醇密集方案的差異尚不明確。
指南推薦多西他賽三週方案用於乳腺癌新輔助、輔助、晚期治療；推薦紫杉醇密集方案用於高危、高進展風險且可耐受的乳腺癌患者治療；推薦白蛋白包裹的紫杉醇用於晚期治療；脂質體紫杉醇因缺乏大型臨床研究證據，未被國內外權威指南明確推薦。
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紫杉類藥物的前世今生
眾所周知，紫杉醇是從紅豆杉樹皮中直接提取出的具有抗腫瘤活性物質，多西他賽是從歐洲紅豆杉中提取單體10-去乙醯化漿果赤黴素， 半合成的親水性更好抗腫瘤藥物。［1］紫杉醇和多西他賽均率先透過臨床試驗獲批用於乳腺癌、非小細胞肺癌等的治療［2，3］， 而後又有紫杉醇的新劑型——脂質體紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇相繼問世［4，5］，而臨床將這類抗腫瘤藥物統稱為紫杉類藥物。
紫杉醇雖然臨床使用的劑型不同，三種紫杉醇類藥物作用腫瘤細胞的物質均為遊離的紫杉醇［3-5］。因此，紫杉家族的四種藥物在體內發揮抑瘤活性的藥物分子只有兩種——
多西他賽和紫杉醇
［2-5］。但由於溶劑型紫杉醇（聚乙烯蓖麻油：乙醇 50/50）、紫杉醇脂質體和白蛋白包裹的紫杉醇的
劑型不同，它們進入組織的速率不同，即分佈相存在差異。
白蛋白包裹的紫杉醇相對於前兩者分佈至組織的速度更快，更廣泛，導致藥物在血液中的暴露與同劑量的溶劑型紫杉醇更低
［3-5］。而多西他賽與紫杉醇相比，更容易進入細胞，較難泵出細胞，在細胞中的滯留時間更長，因此多西他賽比溶劑型紫杉醇在體內分佈更廣泛，與組織的親和力更強，其表觀分佈容積和白蛋白包裹的紫杉醇比較相近［2-5］。
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小差異造就大不同
從結構來看多西他賽有兩個基團不同，正因這兩個基團的親水性更好，增加多西他賽在水中的溶解度，多西他賽無論是藥學特性還是臨床活性，與紫杉醇均存在一定的差異［1］。那麼，兩者到底存在哪些差異呢？我們先從藥理學機制來看一看。
多西他賽與紫杉醇的作用機制均是與微管蛋白結合，促進微管的穩定，並導致 G2M 細胞週期停滯［1］。Díaz 等［6］開展的一項體外研究發現，在相同濃度下，多西他賽與紫杉醇會競爭相同的結合位點，且與微管蛋白的親和力較紫杉醇更強，多西他賽約為紫杉醇抑制微管活性的 2 倍。
Andreu 等［7］和 Ringel 等［8］研究還證實，多西他賽與紫杉醇有著不同的微管結合模式，多西他賽與微管的結合不改變原絲的數目。此外，Riou 等發現［1］，相比紫杉醇，多西他賽在靶細胞內的瀦留時間更長且濃度更高。正因上述這些差異，多西他賽的抑瘤活性或高於紫杉醇：Ringel 等［8］開展的腫瘤抑制活性實驗中，多西他賽對腫瘤的抑制活性是紫杉醇的 2。5（範圍 1。3～12）［9］倍。
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多西他賽與紫杉醇的藥理學活性差異決定了其劑量差異？
我們還發現一個有趣的現象：紫杉類藥物的給藥劑量也存在較大差異。根據四種產品的常用劑量［2-5］，以三週方案和 4 個週期計算（以1。5m2計），在相同治療週期內，多西他賽的累積給藥劑量僅為溶劑型紫杉醇 1/3 到 1/2（如下表）。
聯想到臨床前藥理學資料：多西他賽對腫瘤的抑制活性是紫杉醇的 2。5 倍［8，9］，其抑瘤活性更強，所以多西他塞的劑量約為溶劑型紫杉醇 40%。而白蛋白包裹的紫杉醇的累積劑量是溶劑型紫杉醇 1。5 倍，臨床前大鼠毒性實驗顯示白蛋白包裹的紫杉醇的最大耐受劑量（MTD）是溶劑型紫杉醇的 1。5 倍［10］，所以臨床推薦劑量也是後者的 1。5 倍，但兩者在血漿的暴露是相近的。
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多西他賽 vs 紫杉醇，
為何只有紫杉醇使用密集方案？
溶劑型紫杉醇由於其在人體內的分佈、消除在劑量大於 175 mg/m2時容易出現非線性藥代動力學行為，因而臨床推薦劑量低於人體的MTD，而每週給藥可以降低非線性藥代的風險，增加劑量強度，另外紫杉醇在細胞內的滯留時間短，每週（密集型）給藥也可增加其抗腫瘤活性［11］。
白蛋白包裹的紫杉醇同樣在劑量大於 260 mg/m2時出現非線性藥代動力學，臨床推薦劑量低於 MTD，三週方案的劑量限制性毒性（DLT）為神經毒性，而每週方案的 DLT為血液學毒性，白蛋白包裹的紫杉醇的不同給藥方式可根據臨床需要進行互換，每週給藥增加劑量強度［10］。多西他賽在 MTD 的劑量範圍內為線性藥代動力學，臨床推薦劑量為 MTD 劑量，而其與組織的親和力強，在細胞的滯留時間長，單週方案相對於三週方案對於改善藥代動力學行為和增加藥效強度［12］，三週方案對於多西他賽的用藥更方便、更安全。
權威乳腺癌臨床指南推薦［13，14］，臨床上乳腺癌輔助化療最常用的 AC-T 方案包括 AC 序貫多西他賽 3 周（AC-D3）、AC 序貫紫杉醇 3 周（AC-P3）、AC 序貫紫杉醇「密集」方案（AC-P 雙週或單週）。CALGB 9741研究中［15］，AC 序貫紫杉醇3周方案的療效不及紫杉醇雙週密集方案。ECOG 1199 研究［16］證實多西他賽三週方案，紫杉醇單週方案在無病生存率（DFS）及總生存率（OS）方面均優於紫杉醇三週方案。而 NSABP B38 研究［17］頭對頭比較
紫杉醇雙週密集方案的療效與多西他賽三週方案，兩者無顯著差異。
在晚期乳腺癌中，已有 III 期臨床研究顯示多西他賽三週標準方案的療效優於紫杉醇三週方案[18]，
且多西他賽三週與劑量密集紫杉醇在晚期乳腺癌患者的療效差異同樣不確定［19，20］。那麼白蛋白包裹的紫杉醇是否更具優勢呢？我們比較了相關臨床研究資料，從現有研究中，我們尚
不能確定白蛋白包裹的紫杉醇周療方案與標準多西他賽三週方案之間存在療效差異[21,22]。
深入研讀 CA024 研究［21］，我們在研究設計和結果解讀中發現一些有趣的現象。CA024 研究中，獨立中心評估和研究者的評估結果存在差異，部分結果相矛盾。另一項日本 090921 研究中［21］，多西他賽三週方案相比白蛋白包裹的紫杉醇密集方案療效無顯著差異。
與 CA024 研究入組歐美人群不同，該研究中入組亞洲患者，是否因此導致結果差異也需要進一步研究。另一方面，NCCN 指南建議［23］：白蛋白包裹的紫杉醇單週方案的劑量為不超過 125 mg/m2，兩項研究中白蛋白包裹的紫杉醇用量均為 150 mg/m2qw［18，19］，因此，
更低劑量（100～125
mg/m2
）的白蛋白包裹的紫杉醇周方案能否非劣效於75
mg/m2
多西他賽 3 周方案仍待驗證。
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循證證據影響臨床實踐
在權威的乳腺癌臨床實踐指南中［13，14］，無論是早期乳腺癌患者的新輔助/輔助治療，還是晚期乳腺癌患者一線化療，
多西他賽三週方案都是優選方案
。對於高危、高復發風險且可耐受的患者，指南也推薦 AC 序貫紫杉醇單週或雙週方案。對於紫杉醇三週方案，越來越多的指南降低其推薦等級或不作推薦［14］。白蛋白包裹的紫杉醇僅被推薦用於晚期乳腺癌的治療。
A： 多柔比星 C： 環磷醯胺 Cb： 卡鉑 Ci： 順鉑 E： 表柔比星 F： 氟尿嘧啶 N： 長春新濱 H： 曲妥珠單抗 P： 紫杉醇 T： 多西他賽 X： 卡培他濱 q3w：3 周為 1 個週期 q2w：2 周為 1 個週期 qw：每週為 1 個週期；黑色字型 CBCS 和 CSCO 均推薦，紅色字型僅 CBCS 推薦，藍色字型僅 CSCO 推薦。
總結
溶劑型紫杉醇、紫杉醇脂質體和白蛋白包裹的紫杉醇的抑瘤活性物質均為紫杉醇。
多西他賽的藥物結構及藥理學特徵決定其具有更強的腫瘤抑制活性。
紫杉醇透過更高給藥劑量和更密集給藥頻率，可彌補其腫瘤抑制活性相對較低和細胞內的滯留時間短的缺點。
早期乳腺癌輔助治療及晚期乳腺癌均有 III 期臨床研究證實多西他賽三週方案的療效優於紫杉醇三週方案，與紫杉醇、白蛋白包裹的紫杉醇密集方案的差異尚不明確。
指南推薦多西他賽三週方案用於乳腺癌新輔助、輔助、晚期治療；推薦紫杉醇密集方案用於高危、高進展風險且可耐受的乳腺癌患者治療；推薦白蛋白包裹的紫杉醇用於晚期治療；脂質體紫杉醇因缺乏大型臨床研究證據，未被國內外權威指南明確推薦。
互動問答
參考文獻
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4。 注射用紫杉醇脂質體說明書
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23。 2020 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology： Breast cancer
責編：kendy
題圖來源：賽諾菲
文章來源：賽諾菲
4M號：MAT-CN-2000009