自閉症譜系障礙（ASD）是一組具有顯著遺傳和表型異質性的相關神經發育疾病。自閉症最明顯的特徵之一是相關行為症狀的多樣性。儘管最近在理解自閉症譜系障礙遺傳學方面取得了進展，但表型異質性的本質仍不清楚。數十年來，這種疾病異質性的起源一直困擾著科學家、醫生和受影響的家庭。

在最近的一項研究中，哥倫比亞大學瓦格洛斯醫學院的研究人員在理解由新生截斷突變（de novo truncating mutations）引發的自閉症認知和行為多樣性的生物學機制方面，邁出了重要的一步。這些突變發生在父母的生殖細胞中，通常會嚴重破壞靶基因的功能。近5%的自閉症病例和高達20%的臨床病例是由新生截斷突變引起的。

相同的外顯子，相似的症狀

在這項研究中，Vitkup及其同事Andrew H。 Chiang、Jonathan Chang和jiaao Wang分析了2500多名自閉症患者的遺傳和臨床資料，重點關注了由截斷突變導致的病例。

當研究人員對隨機配對的自閉症兒童進行比較時，他們發現他們的非語言、語言和整體智商平均差異超過30分。同一基因截斷突變的兒童也表現出類似的差異。

然而，當研究人員比較受同一基因的相同外顯子突變影響的自閉症兒童時，他們的智商相差不到10分，這與智商測量誤差相當。研究人員在其他多個分數中觀察到了非常相似的模式，這些分數表徵了兒童的溝通、社交和運動技能。

Vitkup說：“這告訴我們，在自閉症相關的截斷突變中，通常是外顯子而不是整個基因，是影響的功能單位。”

更嚴重的症狀與頻繁使用的外顯子有關

研究人員證明，自閉症的行為和認知嚴重程度與基因轉錄中使用的靶向外顯子的可能性成正比，使用頻率越高的外顯子突變，其影響越嚴重。當突變發生在同一外顯子時，其表達水平的變化特別相似，從而導致相似的臨床結果。

研究結果總結

影響同一基因的可能基因破壞（LGD）新生突變往往導致本質上不同的ASD表型。然而，研究發現，在不相關的自閉症譜系障礙患者中，同一外顯子的截斷突變常常導致驚人相似的智力表型。在兩個獨立的先證者佇列和其他幾個重要的ASD相關表型中觀察到類似的模式。

研究還發現，傾向於產前和出生後表達的外顯子分別導致低智商和高智商的ASD病例。這些結果表明，外顯子，而不是基因，通常代表有效的表型影響單位。觀察到的表型模式可能是由剪接異構體的無意義介導的衰變（NMD）引起的，而自閉症表型通常是由總體基因量相對輕微（15-30%）的減少觸發的。

每個復發突變的ASD基因都可以用一個引數來表徵，即表型劑量敏感性（PDS），該引數量化了基因劑量變化與特定疾病表型變化之間的關係。研究進一步證明了多種人體組織中外顯子LGDs和基因表達變化之間的相似關係。因此，在其他人類遺傳疾病中也可能觀察到類似的表型模式。

這項研究線上發表在《分子精神病學》雜誌上。

研究評述

由單個破壞的基因觸發的自閉症譜系障礙代表了這種疾病相對簡單的遺傳型別。科學家們多年來一直在努力解決的一個令人困惑的現象是，即使截斷突變發生在同一個基因上，也往往會在不同的兒童身上導致各種各樣的症狀和行為模式。

這項新的研究發現，自閉症症狀的嚴重程度通常取決於基因中哪個特定功能單元是突變的目標。

哥倫比亞大學瓦格洛斯醫學院的系統生物學和生物醫學資訊學副教授，該研究的領導者Dennis Vitkup博士說：“事實證明，我們對自閉症基因突變方式和位置的研究還不夠深入。”

人類基因與其他真核生物的基因類似，是由稱為外顯子的獨立編碼單位組成，這些編碼單位經常以不同的組合連線在一起，並跨組織和發育階段。Vitkup說：“經過更仔細的檢查，我們發現，在同一外顯子中具有截斷突變的不同兒童有著驚人相似的行為症狀和殘疾。”

對精準醫學的啟示

這項研究可能對精準醫學有重要意義。診斷和預後試驗現在可以特別注意截斷突變影響的特定外顯子。

研究還提出了一種治療方法來減輕自閉症截斷突變的後果。Vitkup說：“要開發針對數百個靶向自閉症基因中數千種不同突變的藥物是非常困難的，但我們的研究表明，行為異常通常源於靶向基因量相對較小的下降。”使用新的分子工具，如CRISPR，可以增加未受影響的基因複製的表達，至少可以部分地補償這些基因損害。”

參考文獻