▎藥明康德內容團隊編輯

阿爾茨海默病（AD）是痴呆症最常見的形式，也是老年人中高發的神經退行性疾病。目前，臨床針對AD患者尚缺乏有效的治療手段，但是，早期患者透過干預可延緩疾病進展，因此，早期有效診斷AD異常重要。

近日，《柳葉刀-神經病學》（The Lancet Neurology）發表重磅研究成果，

證實大腦中的小膠質細胞在AD症狀首次出現前21年就已經開始發揮保護作用。

不僅如此，其細胞表面受體TREM2在腦脊液中游離水平的加速升高，

減緩了AD高風險人群β-澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、Aβ依賴性tau蛋白致病作用、大腦皮質萎縮以及認知功能下降等。

研究指出，

基於小膠質細胞介導的

TREM2在疾病早期發展中的保護性作用，TREM2水平變化可能是AD臨床研究的關鍵標誌物，靶向TREM2療法有望成為對抗AD的未來潛在方向！

截圖來源：The Lancet Neurology

TREM2是小膠質細胞表面受體蛋白，在小膠質細胞活化、存活以及吞噬作用中具有重要作用，腦脊液中可檢測到遊離的TREM2（可溶性TREM2）。

既往動物模型研究結果顯示，

腦脊液中TREM2水平可用於衡量小膠質細胞活性，隨著TREM2水平的增加，小膠質細胞對大腦的保護作用也隨之增加。

人體研究表明，與健康對照組相比，AD患者腦脊液中可顯示出較高的水平的TREM2。此外，全基因組關聯研究的結果提示，

TREM2遺傳變異與AD的發病有關，其罕見錯義突變甚至可使AD發病風險增加近3倍！

當前研究人員基於腦脊液分析以及認知評估結果，對顯性遺傳阿爾茨海默病網路（DIAN）觀察性研究中的248例受試者資料進行了縱向分析（DIAN觀察性研究中登記了受常染色體顯性AD影響，如PSEN1、PSEN2、APP致病性突變攜帶者家庭成員）。

▲受試者基線特徵

（圖片來源：

參考資料[1]）

研究人員透過受試者父母或其他家庭成員發病年齡推算其AD症狀發作年齡，並藉此分析AD疾病前階段其腦脊液可溶性TREM2變化特徵，以及與AD其他生物標誌物的相關性。

與以往研究不同的是，研究人員利用新型技術，有效排除了選擇性剪接產生的無跨膜結構域TREM2，因此可以更為精準地對腦脊液中可溶性TREM2水平（而非所有形式TREM2蛋白）進行特異性分析。

研究發現，

早在症狀發作（估算症狀發作年齡）21年前，AD顯性遺傳突變攜帶者腦脊液中的可溶性TREM2就開始增加。

結合其他澱粉樣蛋白以及tau蛋白分析，TREM2增加的速度越快，AD典型腦相關進展事件出現的速度就越慢。

不僅如此，疾病極早期階段腦脊液中較低水平的β-澱粉樣蛋白42（Aβ42），與後續可溶性TREM2更快程度地增加有關。這或許提示，

在影像學檢查尚未能發現AD時（即PiB-PET檢查攝取值尚未升高），澱粉樣蛋白的沉積就已經觸發了可溶性TREM2的產生，小膠質細胞可能對澱粉樣蛋白相關致病途徑異常敏感。

PiB-PET檢查顯示，受試者腦脊液可溶性TREM2水平更快程度地升高降低了澱粉樣蛋白積聚速度，TREM2水平變化可能是β澱粉樣蛋白積聚的早期保護性反應。結合認知評估結果，

可溶性TREM2較快水平的增加，對減少大腦結構萎縮、減緩認知下降等具有有益作用。

總體而言，當前研究結果表明，

在阿爾茨海默病的極早期階段，澱粉樣蛋白的沉積觸發了小膠質細胞的保護作用，而這可能是透過其細胞表面TREM2受體介導。

研究結果與既往阿爾茨海默病神經成像專案（ADNI）中的結果也相一致，即基線腦脊液較高水平的可溶性TREM2，與受試者後續認知下降、大腦結構萎縮的發展減緩有關。

值得關注的是，既往多項研究的結果提示，可溶性TREM2與腦脊液中tau蛋白、p-tau181等的變化具有很強的關聯性。而當前分析顯示，可溶性TREM2的水平在臨床前階段就開始增加，並且與腦脊液中檢測出的澱粉樣蛋白有關，

但是與tau蛋白、tau蛋白在蘇氨酸181上的磷酸化（p-tau181）無關。

論文指出，

當前這項研究的發現為可溶性TREM2的複雜動力學特徵提供了迄今為止最明確的證據。

AD顯性遺傳突變攜帶者可能早在症狀出現前，就已經出現了可溶性TREM2水平的快速增加。

TREM2可能在阿爾茨海默病早期疾病發展過程中具有重要保護性作用，而靶向TREM2療法有望成為對抗阿爾茲海默病的未來潛在方向！