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被教皇摸過頭的醫學技術並不多，“再生醫學”算一個。
1955年，時任羅馬教皇庇護十二世將瑞士醫生保羅·尼漢斯 （Paul Niehans） 封為梵蒂岡教皇科學院院士，以表彰他給教皇做的“活細胞療法”。
在保羅·尼漢斯身後二十年間，“活細胞療法”便因被證偽而進了冷宮［1］，直到1992年，利蘭·愷撒（Leland Kaiser）拂去“活細胞療法”的塵土，提出“再生醫學”，認為再生醫學技術“將成為一種新的醫學分支”［2］。
從被否定，到如今被視為先進技術，“再生醫學”到底經歷了什麼？我們能靠它永生嗎？現在，這個市場到底有多火？
自誕生以來，再生醫學概念經歷多次完善。如今，小到細胞、組織，大到腺體、器官都成為再生的研究物件。醫學家們系統透過再生醫學技術，透過替換衰老、損壞的身體結構，提高人類的壽命水平和生活質量。［3］
01
當器官成為耗材
簡單來說，再生醫學將人類視為模組化的“大型樂高”，哪裡出了問題就把哪裡替換掉。
根據需要替換的“零件”種類，再生醫學可以分為兩條技術路線：直接替換幹細胞的幹細胞療法和替換分化後的組織、器官的組織工程。
幹細胞療法
幹細胞是一種具有增殖和分化能力的細胞，人體的每一處血肉歸根結底都是幹細胞的傑作。
而幹細胞療法就是把健康的幹細胞移植到患者體內，修復病變細胞或者重建正常的細胞、組織。前文提到的骨髓移植，便是利用來自他人的健康造血幹細胞，重建患者的造血和免疫系統。
除造血幹細胞外，間充質幹細胞、神經幹細胞、面板幹細胞、胰島幹細胞都可用於移植、治療相應部位的疾病。
美國臨床試驗註冊中心資料顯示，截至2022年3月24日，美國共有6136項有關幹細胞的臨床試驗，其中已經完成臨床的就有2624項。
其中，間充質幹細胞因全能型較強，臨床應用也最多。據成體幹細胞國家地方實驗室的統計，全球已有至少18款間充質幹細胞療法上市。［4］
這些療法中，進度最快的是脊椎醫械公司紐瓦索的間充質幹細胞療法Osteocle，該療法是一種骨骼再生產品，能夠修復、替換受損的骨骼。紐瓦索官網顯示，自2005年獲批上市後，已有超過30萬名患者接受過Osteocle的治療。［5］
國家藥品監督管理局藥品審評中心資料顯示，我國目前已有19款幹細胞療法獲得臨床批件，其中包括18款各類間充質幹細胞療法和1款上皮幹細胞療法。［6］
組織工程
如果說幹細胞療法是“樂高的骨架”，那組織工程就是“血肉”。
組織工程是指在體外培養出具有生物活性的組織和器官，用於保持、替代或修復原有病變或損壞的組織、器官。
體外培養要用到“種子細胞”，而這些“種子細胞”多為一種或幾種幹細胞，因此組織工程往往要與幹細胞技術搭配使用。
體外培養組織和器官有三個技術難題：
如何誘導幹細胞定向分化，形成緊密的生理結構，並執行相應的生理功能；
如何規定細胞按照器官的外形生長，形成立體結構；
如何解決器官克隆過程中的不穩定因素，如細胞突變、培養基、細胞因子的影響。
隨著生物材料和體外培養、擴增技術的發展，實驗室裡已經成功培養出一些結構簡單的組織和器官，甚至移植患者體內。
早在2006年，北卡羅琳娜維克森林醫學院外科醫生安東尼·阿塔拉（Anthony Atala）就在實驗室分離、擴增出膀胱組織的特定細胞，放置在一個由膠原蛋白-聚乙醇酸材料製成的膀胱型模具上。這些細胞在模具上繼續生長，最後成為“人造膀胱”，被移植給7名患先天缺陷的兒童。［7］
西班牙巴塞羅那大學的保羅·馬奇亞里尼（Paolo Macchiarini）團隊在2008年成功完成了世界第一例再生氣管移植手術。保羅先從患者骨髓裡提取出成體幹細胞，在誘導分化成軟骨細胞後，接種到生物材料上培養出一段新的氣管。［8］
再生膀胱和再生氣管之所以能成功，是因為它們結構、功能較為簡單，再生技術業已成熟。與之類似的還有軟骨、黏膜、血管、牙齒等，這些產品領域已經出現了相應的創業公司。
各國研究人員雖也在嘗試培養心臟、腎臟，但大多還停留在實驗室階段，難以規模化和商業化。
目前，國內僅有華源再生醫學和吉美瑞生兩家公司從事再生臟器開發，不過前者進度最快的再生胰腺專案仍處於動物實驗階段；而後者的肺再生專案和腎再生專案也只有一項臨床完成了Ⅰ期臨床，距離上市還很遙遠。
可即便如此，資本也從未打消對再生醫學的熱情。
02
5000億市場等待臨床
現有的再生醫學療法，已經撐起了一個龐大的市場。
北極星市場研究公司（Polaris Market Research）資料顯示，再生醫學市場在2017年還只有147。6億美元，但是到2026年這個數字將達到792。3億美元（約合5044。7億元人民幣），並且增速還在不斷提高。［9］
另外，再生醫學技術還會滲透進現有傳統醫藥、醫械等成熟產業。
比如胰島素行業。
2021年10月，福泰製藥利用名為VX-880的幹細胞療法，成功恢復了一名1型糖尿病患者的胰島功能。接下來，福泰製藥還會嘗試開發適用於2型糖尿病的幹細胞療法。若再生胰島成功商業化，將有望取代現有的胰島素產品。
這可是一個相當大的市場。世界糖尿病聯盟資料顯示，截止2021年，全球約有5。37億成年糖尿病患者，這些患者為人用胰島素帶來了超過200億美元的市場規模。［10］
再生牙也被研究者寄予厚望。
2021年，中科院院士王松靈團隊開發出名為“牙髓間充質幹細胞”的新藥，能夠讓牙槽骨重新生長。美國哥倫比亞大學終身教授毛劍團隊，也研製出幹細胞再生牙齒技術，只需要9周時間，就可以培育出新的牙齒。
而種一顆種植牙要經歷植入種植體、置入癒合帽、義齒修復等步驟，種植週期在3個月到6個月之間，既繁瑣又痛苦。
《2020中國口腔醫療行業報告》顯示，我國人口總缺牙數為26。42億顆，其中潛在種植牙需求為1888萬顆，若按照每顆種植牙1萬元的價格估算，那便是近2000億元的市場，再生牙潛力龐大。［22］
此外，利用再生醫學制造的骨頭、血管、腎臟也有機會取代人造關節、人造血管、血液透析等產品的市場。
資料來源：［13］［14］［15］
樂觀的前景下，藥企巨頭紛紛宣佈開展再生醫學研究。諾華、復星等公司的CAR-T，輝瑞、羅氏的細胞療法，都是典型的再生醫學產品，甚至連國內的中藥公司九芝堂，也在2019年投資美國幹細胞公司Stemedica，涉足再生醫學領域。
創業公司也不會缺席。據美國再生醫學聯盟（ARM）的統計，自2019年起，再生醫學行業連續三年創造融資記錄，從2019年的98億美元到2020年的199億美元，而2021年僅前三個季度就追平2020年全年。［16］
近7年國外再生醫學公司融資/上市事件 | 果殼硬科技製表
再生醫學這陣風從歐美吹到了亞洲。國內也出現了不少再生醫學創業公司，融資事件又多又密。
近7年國內再生醫學公司融資/上市事件 | 果殼硬科技製表
如表所示，國內再生醫學公司的融資高峰為2021年，並且有持續到2022年的跡象，這些專案雖處在早期階段，但A輪融資就能輕鬆上億，額度普遍偏高。
資本心切，但再生醫學不是一項能大幹快上的技術。
03
再生醫學不是金羊毛
在再生醫學領域，歐美一直是各國的前車之鑑。
前文提到的保羅·馬奇亞里尼教授，在完成了世界首次再生氣管移植手術後，多次在非必要的情況下，唆使患者接受高風險的移植手術，導致6名患者死亡。［17］
2018年5月，美國佛羅里達州3名患者在接受眼部幹細胞療法後失明，FDA直接向當事診所下達了“永久禁令”。6個月後，美國又有12人因接受幹細胞療法，病情加重住院，逼得FDA連發20多封警告函。［18］
而日本顯然沒從歐美的翻車案例中吸取教訓。
2012年10月，京都大學教授山中伸彌因在誘導多能幹細胞方面的工作，獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。時任日本首相安倍晉三趁熱打鐵，宣佈要向再生醫學行業投資1100億日元，併為該行業創造更自由的監管環境。
在安倍政府的推動下，日本出臺了一系列法律法規，取消了再生醫學療法的臨床試驗要求，大開方便之門。
寬鬆的監管給日本再生醫學行業帶來了“商業繁榮”。截至2020年，日本境內數百家診所共有3700多種再生醫學療法獲批。［19］
政策鬆綁後的日本再生醫療行業，並未成為安倍的“金羊毛”。
Nature文章提到，日本一名患有擴張型心肌病的患者從電視上看到了能“修復心肌”的幹細胞療法HeartSheet，但是在接受治療後的第9個月，該患者病情急轉直下——被確診出心衰，必須進行心臟移植；2019年，日本批准了一款用於治療脊髓損傷的療法，但獨立研究人員卻警告說，該療法缺乏長期評估，有可能會導致肺部血栓。［20］
這讓山中伸彌自己都看不下去，在接受Nature採訪時呼籲，“科學家們應該盡全力保證臨床試驗的客觀性和安全性。”［19］
好在除日本之外，沒有哪個國家敢取消再生醫學療法的臨床制度。
04
忒修斯之船的代價
臨床是一個時間長、成本高、風險大的環節，國內進度較快的再生醫學專案，也大多卡在臨床前的階段。
前文提到的10家國內再生醫學創業公司中，僅有4家在官網對研發管線進行展示。
官網顯示4家公司共有34條研發管線，適應症包括神經系統、血液系統以及心臟、腎臟、肺部、眼部疾病。可除了吉美瑞生的自體肺前體細胞療法有兩項適應症進入臨床Ⅰ期外，餘下管線均停留在臨床前。
據吉美瑞生的估計，這兩項分別用於治療阻塞性肺病和肺纖維化的療法將在2023年底進行新藥申請。［21］
雖然現在談售價還為時過早，但它們想必不會便宜。
我們可以看下國外的先例——
美國Genzyme公司的再生軟骨價格自1。5萬到3。5萬美元不等；
加拿大公司Osirisherapeutics的造血幹細胞產品，售價約20萬美元；
英國GSK公司針對免疫缺陷病的Strimvelis，一針就要66。5萬美元。
這個還只是幹細胞治療的價格。未來胰島、心臟、腎臟等複雜的再生腺體、器官產品商業化後，價格也可想而知。
不妨把眼光放長遠些。總有一天，發達的醫療技術能夠把人變成真的“樂高”，我們也能以某種成本低廉的方式替換內臟、骨骼，甚至像給電腦“一件換機”一樣更換大腦。
只是到那時，我們又會面臨“忒修斯之船”的悖論——如果把船板和零部件全部更新一遍，船還是那艘船嗎？如果把臟器和組織都換新，我還是那個“我”嗎？
文章來源於果殼硬科技，作者楊景詒