ROS1融合是多種惡性腫瘤的驅動基因，作為NCCN指南推薦的肺癌初診患者四大必檢基因之一，ROS1突變對肺癌患者的影響力明顯提升，尤其是近年來針對ROS1突變的靶向藥不斷湧現，且都表現出不同的優勢。本文彙總目前臨床可用的ROS1突變靶向藥並

對各藥優劣勢進行橫縱向對比分析，

為患者臨床用藥提供參考。

1.

克唑替尼率先獲批，成為ROS1突變的“常駐軍”

克唑替尼（Crizotinib）是唯一同時獲批ALK和ROS1的靶向藥物，是一種以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶為作用靶點的口服小分子抑制劑。

在不同臨床試驗中，克唑替尼治療ROS1陽性非小細胞肺癌的客觀緩解率（ORR）為54%-80%，中位無進展生存期5-20個月，中位總生存期32。5-51。4個月。

2017年3月11日，美國食品與藥品管理局（FDA）批准克唑替尼在ROS-1突變型非小細胞型肺癌（NSCLC）的適應症範圍。使其成為

第一個經FDA批准的ROS-1突變型非小細胞肺癌（NSCLC）靶向藥。

2.

色瑞替尼有效率達62%，獲NCCN指南推薦

2017年5月份，JIO釋出了色瑞替尼（Ceritinib）用於ROS1重排的非小細胞肺癌的二期臨床資料，在資料截止時，中位隨訪時間為14個月，18例（56%）患者停止了治療。

客觀反應率為62%，

其中包括1例CR，19例PR，反應持續時間為21個月，

疾病控制率（DCR）達81%。

中位無進展生存期（PFS）為9。3個月，中位總生存期（OS）為24個月。

8例腦轉移患者中，有5例

（63%）顱內病灶控制

。所有患者最常見的不良事件（1級或2級）為腹瀉（78%）、噁心（59%）和食慾下降（56%）。

研究結果認為色瑞尼替對於ROS1重排的非小細胞肺癌患者具有非常有效的臨床活性，而且相對於既往的多線化療治療方式更是具有優勢。2020年第一版NCCN指南中，

NCCN專家組推薦將克唑替尼和塞瑞替尼（均為2A類）作為存在ROS1重排患者的一線治療。

3.

布加替尼腦轉移總體緩解率67%，肺癌治療“多面手”

布加替尼（Brigatinib ，AP26113） 是由Ariad公司推出的第二代ALK抑制劑，同時也是ROS1和EGFR靶點的抑制劑。

基於一項雙臂的、 開放標籤的、多中心的I期臨床試驗（ALTA， NCT02094573）：每日口服90mg的布加替尼（Brigatinib），總體緩解率達到了48%，腦轉移患者的客觀緩解率為42%；每日口服90mg的布加替尼（Brigatinib），但是在一週後劑量上升至每日180mg，客觀緩解率為53%，其中

腦轉移患者的總體緩解率為67%。

其中，90mg劑量組則有1個病人達到完全緩解CR。在90mg劑星組，中位無進展時間PFS為9。2個月。180mg劑量組較90mg劑量組的患者，疾病進展或死亡的風險降低45%。

基於此，布加替尼也可用於治療ROS1陽性非小細胞肺癌患者（NSCLC）。

4.

病灶明顯縮小，卡博替尼可有效逆轉ROS1耐藥突變

臨床研究發現，ROS1融合的患者使用

克唑替尼耐藥

的其中個原因就是ROS1基因發生了基因突變，比如G2032R和D2033N突變，

更換卡博替尼後可以很好的逆轉耐藥。

2019年WCLC報道了一項關於卡博替尼在ROS1重組肺癌患者中的活性的研究，研究納入6例患者，均接受過>1種ROS1抑制劑，予卡博替尼60mg，每日一次。最終，2例患者部分緩解，4例患者病情穩定。

一位緩解的患者有D2033N突變，病灶縮小92%。

另一位緩解的患者有G2032R突變。試驗的第一階段已達到預定終點，正在進入第二階段。

一位56歲非肺腺癌女性，基因檢測發現CD74 ROS1，在採用克唑替尼治療後維持26個月後出現廣泛的轉移。為了明確原因醫生進行了新的活檢並開展基因檢測，結果發現ROS1 D2033N （C。6097G> A）繼發突變。遂更換卡博替尼。4周後腫瘤明顯縮小。

因此，

對於一線克唑替尼耐藥的患者，可酌情選用卡博替尼治療。

5.

勞拉替尼一線高效，後線“保底”，獲NCCN強力推薦

勞拉替尼（Lorlatinib）是一種ROS1、ALK雙靶點抑制劑。

2018年世界肺癌大會（WCLC）報道了勞拉替尼治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床亞組分析，試驗包括13例沒有接受過克唑替尼治療的患者，結果顯示，勞拉替尼治療未接受克唑替尼治療的患者客觀緩解率（ORR）達到61。5%，其中1例完全緩解，7例部分緩解，中位無進展生存期（PFS）為21個月。

在此佇列中，勞拉替尼對腦轉移控制效果很好，

有顱內轉移的患者有效率為66.7%。

近期，LUNG CANCER刊登了一篇文章報道了勞拉替尼對ROS1、ALK雙靶點的治療效果。

研究納入了17例ROS1陽性、106例ALK陽性的非小細胞肺癌患者進行研究，其中ROS1陽性亞組中平均年齡為51歲（22-70），35%有吸菸史（6/17）。11例患者（65%）在接受勞拉替尼治療前發生腦轉移。

接受勞拉替尼治療後，

顱外客觀緩解率（ORR）為62%（8/13），顱內ORR為67%（6/9）；顱外疾病控制率（DCR）為92%（12/13），顱內DCR為78%（7/9）。

中位治療持續時間（DoT）為18。1個月；中位總生存其（OS）為90。3個月。

總之，

無論是一線還是後線治療，勞拉替尼對於ROS1陽性肺癌患者都是非常好的選擇，

並且

對各線腦轉移都有強大的控制能力

。基於此，

NCCN推薦

勞拉替尼用於ROS1陽性、一線治療後進展的晚期或轉移性

非小細胞肺癌患者的序貫治療。

6.

恩曲替尼用於前線治療後腦轉移效果好，獲FDA審批

恩曲替尼（Entrectinib）是種新型、可口服的、具有中樞神經系統活性的酪氨酸激酶抑制劑，靶向治療攜帶NTRK1/2/3 （編碼TRKATRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突變的實體腫瘤。

恩曲替尼（Entrectinib）可透過血腦屏障，並且沒有不良的脫靶活性。

2018世界肺癌大會（WCLC）大會公佈了Entrectinib在ROS1 陽性 NSCLC患者應用的療效和安全性。53例患者中，13。2%的患者末做過全身治療，39。7%的患者做過1-2線的全身治療，47。1%的患者接受過23線治療的患者，43。4%的患者存在腦轉移。

結果顯示，

客觀緩解率（ORR）為77.4%，

其中3例患者完全緩解（CR），38例患者部分緩解（PR）。

在腦轉移的亞組中，ORR為73.9%;

無腦轉移的亞組中，ORR為80。0%。

研究顯示，恩曲替尼治療ROS1陽性非小細胞肺癌如果沒有腦轉移，中位無進展生存期可達26。3個月，而對於腦轉移患者，客觀緩解率可達55%，腦轉移病灶持續環節時間為12個月。在這方面，

恩曲替尼優於克唑替尼。且作為新一代靶向藥，其不良反應發生率和嚴重程度都比克唑替尼低很多。

2019年8月，美國FDA批准恩曲替尼（Entrectinib）用於ROS1陽性的轉移性非小細胞肺癌。

7.

洛普替尼一線、二線雙開花，表現驚豔

洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）是新一代ROS1抑制劑。2019美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）報道了洛普替尼（Repotrectinib） 治療ROS1肺癌的更新資料：

對於既往接受過ROS1抑制劑治療的ROS1 +非小細胞肺癌患者，Repotrectinib的有效率達到39%；

如果患者既往只接受一線治療，且使用repotrectinib的劑量大於160 mg/天，客觀緩解率（ORR）提高到55%；

如果患者既往只接受過克唑替尼一線治療，有效率可高達57%。

對於未接受過TKI治療的ROS1陽性NSCLC患者，repotrectinib達到的總緩解率 （ORR） 為82%，160mg劑量的ORR

達到83%

，

並且

在顱內有效率方面高達100%

！

綜合分析，目前，克唑替尼和恩曲替尼是ROS1陽性肺癌患者的一線選擇，相比之下，恩曲替尼更有優勢，而ROS1耐藥突變的抑制能力是選擇二線ROS1靶向藥的重要因素。

已知的ROS1靶向藥耐藥的原因包括： ROS1基因耐藥突變，最常見的耐藥突變為G2032R；旁路基因異常，如EGFR、HER2、ALK、MET、BRAF、KRAS基因異常；病理型別轉化。大約一半的耐藥是因為ROS1基因出現耐藥突變。

臨床前研究結果顯示，對於最常見的耐藥突變G2032R以及D2033N，洛普替尼（Repotrectinib）都有較強的抑制能力，而對其他耐藥突變的抑制能力目前仍不清晰。勞拉替尼對除G2032R外的常見耐藥突變有較強的抑制能力，卡博替尼對各種耐藥突變均有較強的抑制能力。

目前抗耐藥臨床研究較多的是勞拉替尼和洛普替尼（Repotrectinib）。勞拉替尼治療耐藥的ROS1陽性患者的客觀緩解率為27%，洛普替尼（Repotrectinib）則為39%，而且洛普替尼（Repotrectinib）還有加量大招，當劑量增加到160mg及以上，每天1次，客觀緩解率可達55%。

此外，治療最常見的耐藥突變G2032R，勞拉替尼沒有客觀緩解病例，而洛普替尼（Repotrectinib）的客觀緩解率達40%。

總體來說，洛普替尼（Repotrectinib）優勢明顯，但勞拉替尼現已獲准上市（適用範圍ALK陽性），藥品更容易獲得，功效也可接受。當勞拉替尼也耐藥時，洛普替尼（Repotrectinib）可做為三線保底藥品，但購藥便利性仍是難題。假如無法獲取Repotrectinib，那麼卡博替尼也可以考慮，但是要注意副作用。

隨著分子檢測技術的發展，靶向藥的研發達到空前高漲的時期，而對於ROS1陽性的NSCLC患者臨床用藥原則，NCCN給出了標準路線。

另外，以上藥物除克唑替尼外，均未在國內上市，國內患者用藥的便利性仍然受到很大限制。近期，一款由國內藥企自主研製的ROS1靶點新藥TQ-B3101以優秀的資料驚豔亮相2020 美國臨床腫瘤學會年會（ASCO），或許能為國內患者用藥提供新的選擇。

TQ-B3101 臨床Ⅰ期試驗共納入30例患者，其中27例為肺癌患者。根據患者接受的TQ-B3101治療劑量不同，研究共將患者分為7個劑量遞增組別和2個劑量擴充套件組別（350 mg bid/300 mg bid）。

結果顯示：

在全部患者中，整體緩解率為62。5%；

在接受350 mg bid治療的8例患者中，

整體緩解率達到了87.5%；

在基線有

腦轉移的8例患者中，整體緩解率達到了62.5%。

試驗表明，在提高整體緩解率的基礎上，TQ-B3101能夠很好的透過血腦屏障，對於腦轉移患者控制情況非常好。目前這一藥物的臨床試驗仍在進行中，並且患者招募也在繼續，有需要用藥的患者可向全球腫瘤醫生網醫學部發起申請。

主要納入標準

1、患者年齡≥18歲；

2、ECOG評分0~1分，預期生存期超過3個月；

4、透過組織學或細胞學證明診斷為區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌；

5、提供ROS1陽性書面報告，或在入組前提供組織學標本、活檢組織標本送中心實驗室進行檢測，並確認為ROS1陽性；

6、既往接受過不超過2個化療方案（若接受超過2個化療方案，則需再次進行檢測，且檢測結果確認為ROS1陽性）；

7、距離首次研究用藥前28天，經影像學證實，至少存在1處腦部病灶除外的可評價的靶病灶（實體病灶）；

8、主要器官功能正常。

我們期待，不論國際國內都可以更多的靶向藥獲批上市，為臨床患者用藥提供更多選擇，期待ROS1靶向藥的出現能夠改變更多肺癌患者的命運。