這是《腸道產業》第 321 篇文章
編者按：
慢性鼻竇炎是一種常見的炎症性疾病，在歐美地區，5%～15%的人口受到這種疾病的影響，而在中國，慢性鼻竇炎的總體患病率大約在 8%。慢性鼻竇炎會造成流鼻涕、鼻塞等不適症狀，並因此導致患者生活質量的降低。
最近的研究表明，鼻竇炎患者的鼻腔內微生物的多樣性及特定菌株丰度都與正常人不同。那麼，未來，是否有可能研發出可緩解慢性鼻竇炎的益生菌呢？
今天，我們共同關注慢性鼻竇炎與微生物，並探討利用微生物治療慢性鼻竇炎的可能性。
慢性鼻竇炎
鼻竇炎是一類發生在鼻腔和鼻竇內的炎症性疾病，具體可以分為急性鼻竇炎、亞急性鼻竇炎、複發性鼻竇炎和慢性鼻竇炎四類，分類依據是症狀的持續時間。
當鼻竇炎的症狀持續不到 4 周時，為急性鼻竇炎；症狀持續 4 到 12 周時，為亞急性鼻竇炎；鼻竇炎每年復發 4 次或更多時，為複發性鼻竇炎；而當症狀持續超過 12 周時，則劃分為慢性鼻竇炎1。
大部分的急性、亞急性鼻竇炎往往會隨著急性病程的好轉而逐步恢復，但是慢性鼻竇炎卻有所不同。該類鼻竇炎的發病時間持續較長，病因學及病理生理機制複雜，成為了目前較難醫治的一種鼻竇炎。
關於慢性鼻竇炎的發病原因，僅在一小部分患者中是明確的。而且，大部分嚴重的慢性鼻竇炎患者可能還會受到環境和遺傳等因素的影響2。
在美國梅奧診所釋出的慢性鼻竇炎的相關資訊中，我們可以瞭解到：鼻息肉的生長、鼻孔之間的隔膜彎曲、免疫系統相關疾病併發症的發生、呼吸道感染（比如感冒）以及過敏等都可能會導致慢性鼻竇炎的發病3。
慢性鼻竇炎的症狀主要表現為：流鼻涕、鼻後滴注、鼻塞、鼻竇疼痛或有壓力感、頭痛、牙痛、嗅覺喪失、口臭，以及耳痛、上顎和牙齒疼痛、喉嚨痛、疲勞等。此外，與成人稍有不同的是，患有鼻竇炎的兒童往往會伴有咳嗽的症狀2。
如果不及時治療，慢性鼻竇炎還可能會引發其他更加嚴重的併發症，其中包括睡眠呼吸暫停等4。
慢性鼻竇炎的流行率在全球範圍內有著較大的差異，但是，據統計，在歐洲和美國，慢性鼻竇炎影響著大約 5～15%的人口，而且在美國，每年的相關直接醫療支出就超過了 80 億美元5，6。
而當前針對慢性鼻竇炎的主要治療策略是：減少黏膜炎症、控制感染、恢復鼻竇內的粘液纖毛清除能力等。同時也會根據患者症狀的持續時間和嚴重程度來調整具體的治療手段。
在治療過程中，可能會使用到的藥物包括：抗生素、止痛藥、抗過敏藥物以及鼻腔減充血劑等7。
雖然這些藥物可以在一定程度上控制慢性鼻竇炎，但是其中的某些治療手段也存在一些隱患。
比如，眾所周知，抗生素的過度使用會引起鼻腔內微生物的減少以及細菌耐藥性的發生；此外，有些鼻腔減充血劑的過度使用可能導致反彈充血和鼻噴霧劑成癮等8。
因此，針對慢性鼻竇炎，尋找有效且安全的新治療方法意義重大。
上呼吸道微生物
人體的鼻腔及鼻竇所處的上呼吸道是一個複雜的器官系統，主要包括鼻、咽、喉這三個部分，這三部分與氣管和肺部一起共同構成呼吸道。
呼吸道主要負責氧氣和二氧化碳的交換，也是連線外界空氣環境的重要屏障。成人呼吸道的表面積約為 70 平方米，是面板表面積的 40 倍9。
近年來，隨著測序技術的發展，我們逐漸對上呼吸道這個複雜環境中的微生物有了更進一步的認知。
研究發現，和我們的腸道一樣，上呼吸道中也存在著大量的細菌、真菌和病毒。這些上呼吸道中的微生物可能起到“守門人”的作用，幫助宿主抵抗呼吸道病原體的定植。此外，呼吸道中的微生物可能還會參與呼吸生理功能和免疫的成熟及穩態維持等過程10。
已經有證據表明，急性蕁麻疹感染、急性中耳炎等疾病患者的呼吸道的微生物組多樣性發生顯著降低11。那麼，鼻腔作為上呼吸道的一部分，其中的微生物種類及組成的動態變化，是否與鼻腔的健康狀態有一定的聯絡呢？
事實上，早在 2012 年，就有研究團隊比較了慢性鼻竇炎患者和健康人群的鼻腔微生物組。
在這項發表於Science translation medicine的研究中，來自舊金山州立大學的研究團隊招募了 10 位健康志願者和 10 位患有慢性鼻竇炎的患者1。
透過對受試者的鼻腔微生物組測序發現，相比於健康人，有超過 1400 種不同的細菌在患者鼻竇中的丰度發生顯著降低。也就是說，在健康人群中，其鼻竇微生物具有更高的多樣性1。
特別地，該研究發現，清酒乳桿菌（Lactobacillus sakei）的丰度在鼻竇炎患者中顯著降低；其他相對丰度減少的細菌包括類湖底肉桿菌（Carnobacterium alterfunditum）、蒙氏腸球菌（Enterococcus mundtii）和戊糖片球菌（Pediococcus pentosaceus）1。
基於這些研究事實，就有研究人員提出，如果能夠在鼻腔及鼻竇中重建並且維持微生物組的穩態，那麼或許就能夠幫助機體抵禦致病菌的感染，保持鼻腔鼻竇的健康狀態。
因此，有一些研究人員開始了針對鼻竇炎的益生菌研發，希望能夠開發出對慢性鼻竇炎有緩解作用的益生菌產品。
然而，此前的臨床試驗發現，區域性益生菌療法在中耳炎和扁桃體炎中顯示出療效，但是在慢性鼻竇炎中尚無效果。
關於該研究《熱心腸日報》做過相關報道
FCIM：或許可以用區域性益生菌療法應對鼻竇炎
Frontiers in cellular and infection microbiology——［4。123］
鼻腔和鼻竇中存在共生菌群，當鼻竇炎發生時，共生菌和病原體的平衡打破，菌群多樣性降低，促炎症微生物增多； 在有限的臨床試驗中，區域性使用益生菌在中耳炎和扁桃體炎中顯示療效，但在慢性鼻竇炎（CRS）中尚無效果； 考慮到腸道菌群研究的成果，以及糞菌移植治療艱難梭菌感染的有效性和安全性，未來或應直接對確診的CRS患者進行區域性益生菌療法的臨床試驗； 這些試驗應考慮眾多因素，需相關醫生和研究者的共同努力。
The potential for topical probiotic treatment of chronic rhinosinusitis， a personal perspective
2018-01-12， doi： 10。3389/fcimb。2017。00530
【主編評語】這是Frontiers in cellular and infection microbiology［IF：4。300］發表的一篇個人觀點文章，認為可以參考糞菌移植治療腸道艱難梭菌感染、區域性使用益生菌治療中耳炎和扁桃體炎等有一定成功案例的療法，在鼻竇炎的治療中考慮區域性益生菌療法。這是很有啟發性的小文章，特別推薦。（@mildbreeze）
不過，近期，Cell Report雜誌上發表的一項研究為我們重新帶來了希望，該研究發現來自於乳桿菌中的一株細菌可以成功在上呼吸道定殖，並有可能幫助機體預防慢性鼻竇炎12。
該研究的作者——比利時安特衛普大學的高階研究員 Sarah Lebeer 教授，是益生菌方面的研究專家，在腸道微生物和陰道微生物方面有著豐富的經驗，但是此前對鼻腔微生物的關注較少。
她的母親患有慢性鼻竇炎，為了治療該疾病，她的母親甚至進行了相關的手術，但效果甚微，因此，作為益生菌方面的研究專家，Lebeer 為無法向母親提出鼻腔益生菌方面的建議而感到遺憾。
Lebeer 表示：“雖然我們已經積極開展了將有益微生物用於人類腸道和陰道的研究，但是目前還沒有用於上呼吸道的有益微生物。如果鼻子和腸道一樣，存在對人體有益的微生物組，那麼就應該有類似的有益細菌可以用於鼻竇炎的治療。”
於是，她決定開始研究鼻腔微生物13。
在這項研究中，她的團隊比較了 100 位健康人群和 225 位患有慢性鼻竇炎患者的的鼻腔微生物，以鑑定在健康樣本中富集的細菌，尋找具有適應鼻腔的基因和結構的有益細菌12。
最終，該團隊錨定到了一株叫做L。 casei AMBR2的乾酪乳桿菌。儘管許多乳桿菌喜歡在無氧條件下生長，但是他們發現的這株細菌卻能夠很好地適應含氧量較高的鼻腔環境。
為了探究該菌具有這種特性的原因，研究人員對該細菌的基因組進行了測序，結果發現，與大部分偏好於厭氧或微氧環境的乳桿菌不同，L。 casei AMBR2具有獨特的基因構成，這些基因賦予該細菌在氧含量較高的環境中存活的能力。
並且這類細菌的表面還帶有菌毛，這些菌毛可能可以幫助此類細菌在鼻腔上更好地定植。
此外，當將該菌株與致病菌在呼吸道細胞中共培養時發現，該菌株可以抑制致病菌的生長並且緩解炎症應答12。
菌株到產品，還有多遠
然而，該團隊的最終目標不止於此，他們想要找到能夠真正用於臨床治療鼻竇炎的益生菌。
Lebeer 教授表示：“鼻竇炎患者並沒有太多可供選擇的治療選項。”
為此，研究團隊進一步開發了一種包含L。 casei AMBR2細菌的“益生菌鼻腔噴霧”，以觀察該菌株在鼻腔中的定殖情況。
研究人員招募了 20 位健康志願者，要求志願者兩個星期內每天使用 2 次噴霧。
實驗結果表明，細菌L。 casei AMBR2可以在鼻腔中定植，且沒有出現負面影響。另外，這些細菌在停止使用噴霧的 2 周內都能穩定存在，證明了將菌株L。 casei AMBR2引入健康志願者鼻腔微生物組內是可行且安全的12。
而且有一些志願者報告說他們的鼻子狀況有所改善，稱“呼吸變得更加容易了”。不過由於參與的人數過少，所以這次噴霧劑試驗不能直接證明該細菌可以幫助人體改善鼻腔健康。
但是，Lebeer 教授說：“這個試驗給了我們線索。我們認為，透過調控一些患者的微生物組，並且引入有益的微生物，可以使他們的某些症狀得到緩解。然而，從機制研究到臨床應用，我們仍然有很長一段路需要走。”
“目前最大的一個限制在於，沒有特別合適的動物模型或機制模型來研究鼻腔的細菌與人類宿主之間的相互作用。小鼠鼻部的微生物組肯定與人不同，而且，通常來說，老鼠的呼吸很順暢，不會患上慢性鼻竇炎。”Lebeer 表示。
乳酸菌在腸道和陰道微生物組中的有益作用已經被廣泛研究，有許多乳酸菌株已經開始嘗試被作為有益微生物用於改善腸道和陰道健康，然而關於其對呼吸道的作用尚不清楚。
或許，在未來的幾年裡，我們能夠找到更加合適的研究手段，從而可以更深入地挖掘有利於改善呼吸道健康的益生菌，以開發出治療慢性鼻竇炎和其他呼吸道疾病的微生物產品。
參考文獻：
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1。Abreu NA， Nagalingam NA， Song Y， et al。 Sinus microbiome diversity depletion and Corynebacterium tuberculostearicum enrichment mediates rhinosinusitis。 Sci Transl Med。 2012；4（151）：151ra124。 doi：10。1126/scitranslmed。3003783
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13。https：//www。medicalnewstoday。com/articles/friendly-nasal-bacteria-may-protect-against-sinusitis#Healthy-strains
作者｜gemiu
審校｜617
編輯｜笑咲
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