肺癌，一直以來都是我國乃至全世界範圍內死亡率較高的惡性腫瘤之一。根據2020年全球最新癌症負擔資料顯示，其中肺癌的死亡率全球第一，發病率和死亡率在中國均為惡性腫瘤首位，死亡人數已經高達71萬。

由於早期肺癌多無明顯症狀，臨床上的多數患者就診時，早已屬於肺癌晚期。儘管各項治療技術都在不斷進步，而晚期患者整體5年生存率並不高。晚期確診患者大多數情況下並不能進行手術，在過去幾十年，只能進行放化療，治療手段有限。傳統的放化療除了對腫瘤細胞具有殺傷作用外，同樣對於一些正常的組織細胞也有毒性。

肺癌免疫治療時代

免疫治療則作為抗癌治療時代的新武器，並沒有傳統化療的“殺敵一千，自損八百”的副作用，而是給更多晚期肺癌患者帶來希望。根據臨床資料顯示，免疫治療很大程度上提高了肺癌患者的總生存期。

目前最常用的肺癌免疫治療是PD-1/PD-L1抑制劑，主要包括O藥納武單抗（nivolumab）、K藥（帕博利珠單抗）以及國內的卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等；CTLA-4抑制劑-伊匹單抗、RNA聚合酶II的抑制劑-盧比替定、VEGF受體2拮抗劑-雷莫蘆單抗等等。

原發性支氣管癌（primary bronchogenic carcinoma），簡稱肺癌（lung cancer）。按組織病理學分類，主要分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），非小細胞肺癌是最常見的肺癌型別，約佔85%。目前的病因和發病機制尚未明確，通常認為與下列因素有關，吸菸、職業致癌因子如石棉等、空氣汙染、飲食、電離輻射、遺傳和基因改變以及其他誘因如結核等。

根據研究者的研究和預測，免疫治療將會進一步改善肺癌的生存期，尤其是驅動基因突變陰性晚期NSCLC。

一、免疫治療藥物

PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1是一種表達在T細胞表面的免疫抑制跨膜蛋白，它的主要配體就是PD-L1。腫瘤細胞也可以表達PD-L1，當它與PD-1結合後，會降低T細胞活化和細胞因子生成。而PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1和PD-L1的結合，來恢復T細胞對腫瘤的免疫功能。

圖片來源：中國肺癌雜誌

（一）納武單抗（nivolumab）

2015年3月和10月，經FDA批准納武單抗用於含鉑化療失敗的鱗狀和非鱗狀轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療；2020年5月，納武單抗聯合伊匹木單抗被批准用於PD-L1≥1%的轉移性非小細胞肺癌的一線治療，納武單抗聯合伊匹木單抗以及2週期含鉑雙藥化療被批准用於轉移性非小細胞肺癌的一線治療。

2018年6月，獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的正式批准，它是國內第一個上市用於治療肺癌（既往接受過含鉑方案的化療後疾病進展或不耐受的區域性晚期/轉移性非小細胞肺癌）的免疫治療藥物。

在一項關於非小細胞肺癌患者的研究中——CheckMate227研究，臨床資料顯示，和化療相比較，納武單抗聯合伊匹單抗的一線雙免治療，更有效的改善了PD-L1≥1%的晚期非小細胞肺癌患者的總生存期，其3年生存率可達33%。1

（二）帕博利珠單抗（pembrolizumab）

2015年10月2日，帕博利珠單抗（pembrolizumab）經FDA批准用於PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌患者的二線治療；2016年，FDA批准其用於PD-L1 TPS≥50％，且無表皮生長因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變的轉移性非小細胞肺癌的一線治療；2019年3月，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療經FDA批准用於無EGFR/ALK突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。

在關於帕博利珠單抗KEYNOTE-010/024/042研究中，其結果顯示，與標準的含鉑化療相比，帕博利珠單抗治療的患者總生存期和無進展生存期得到顯著改善。PD-L1≥50%的驅動基因陰性晚期NSCLC患者，5年生存率可達31。9%2，PD-L1≥1%的患者3年生存率可達25%3。

（三）卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）

2020年6月，卡瑞利珠單抗聯合化療藥培美曲塞和卡鉑，經NMPA獲批，作為晚期或轉移性非鱗非小細胞肺癌的一線治療。卡瑞利珠單抗是我國第一個批准治療肺癌的國產PD-1免疫藥。

一項展Ⅰb期研究（NCT03083041）中，研究結果顯示卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌患者，患者的總生存率為41。2%，中位無進展生存期為24周。

2021年6月22日，替雷利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療，獲得NMPA的批准，用於無EGFR/ALK突變的、不可手術切除的區域性晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。

在一項肺鱗癌一線免疫治療的多中心、隨機對照III期研究中-RATIONALE 307研究，360例晚期肺鱗狀患者，其中替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑組以及替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑組，患者的無進展生存期在7。6個月。

PD-1 抑制劑，是一種人源化單克隆抗體，對於治療晚期非小細胞肺癌的患者來說，其最大的特點就在於它可以激發患者自身的免疫系統功能，從而增加T淋巴細胞水平來抗擊腫瘤，它並不是針對腫瘤細胞本身產生作用。

四種藥物對於治療肺癌患者，尤其是晚期非小細胞肺癌的患者來說，都有不同的效果，尤其是在聯合其他標準化療藥物的情況下，其生存期都能有很大的改善。目前來說，帕博利珠單抗的國內價格會比納武單抗的價格要高一些，如果患者想要選擇更加經濟一些的，可以選擇國外的帕博利珠單抗或者國產卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗。

CTLA-4抑制劑——伊匹單抗（Ipilimumab）

CTLA-4抑制劑，和PD-1抑制劑不同，它最大的特點是提高自身機體免疫細胞的殺傷作用，因此它的毒副作用可能會更大。

CTLA-4，也稱為CD152，是一種在分化CD4和CD8T淋巴細胞的活化簇表面上表達的糖蛋白。一般會在細胞活化的初始階段，有很重要的調節作用。它可以阻斷來自抗原呈遞細胞的二次啟用訊號，進而抑制T細胞活化。

2021年6月10日，伊匹木單抗獲批，成為中國首個上市的CTLA-4抑制劑。主要是和納武單抗聯合，用於一線治療PD-L1≥1%的轉移性非小細胞肺癌；聯合納武單抗以及2週期含鉑雙藥化療，用於一線治療轉移性非小細胞肺癌。

在一項Ⅲ期非小細胞肺癌的臨床試驗中，資料結果顯示中位總生存期在13。4個月左右。在一項多中心Ⅱ期小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中，資料結果顯示聯合化療後的患者的無進展生存期顯著得到提升。

雖然伊匹單抗在治療肺癌方面有一定優勢，但肺癌是整個醫學界都面臨的一個重要難題，伊匹單抗在治療肺癌方面，仍有許多問題亟待解決。

RNA聚合酶II的抑制劑-盧比替定（Lurbinectedin）

2018年，盧比替定獲得FDA的批准，用於二線治療小細胞肺癌的孤兒資格。它主要是一種RNA聚合酶II的抑制劑，作用是可以使腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡， 減少細胞的增殖。

在一項有關盧比替定的II期臨床實驗中，其研究結果顯示治療小細胞肺癌的患者總體客觀緩解率（ORR）達到35。2%，大約有65%的患者腫瘤縮小，雖然中位無進展生存期為3。9個月，但中位總生存期達到了9。3個月。

雖然盧比替定的短期效果並不如納武單抗等PD-1抑制劑的療效，但它的長期效果和納武單抗不相伯仲。

VEGF受體2拮抗劑-雷莫蘆單抗(Ramucirumab)

雷莫蘆單抗，是VEGF受體2的拮抗劑，它可以特異性結合VEGF受體2，來阻斷VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的配位。由此可以抑制配體激發的VEGF受體2的啟用，最終會抑制配體誘導的增殖以及人類內皮細胞的遷移。

2014年12月，雷莫蘆單抗聯合多西他賽 ，被FDA批准，用於治療經含鉑化療期間或之後出現的疾病進展的轉移性非小細胞肺癌；或者有EGFR或ALK基因突變的患者，在接受其他療法後疾病進展的非小細胞肺癌。

2020年5月，FDA批准雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼，用於一線治療EGFR19號外顯子缺失或21號外顯子L858R突變的，轉移性非小細胞肺癌患者。

根據其臨床研究資料顯示，雷莫蘆單抗治療，患者中位PFS可以達到19。4個月。其疾病進展和死亡率明顯降低。

二、藥物不良反應

對於上述PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑、RNA聚合酶II的抑制劑以及VEGF受體2拮抗劑-雷莫蘆單抗，不同藥物會有不同方面的副作用。

例如PD-1抑制劑，其不良反應主要在於甲減、白癜風、關節痛等；而CTLA-4抑制劑的副作用則相較來說，它可能會導致免疫介導過度，出現不同級別的腸炎、垂體炎和皮疹等；對於盧比替定來說，發熱、噁心嘔吐、食慾不振、貧血等是常見的不良反應；雷莫蘆單抗的最常見的不良反應則是高血壓。

三、用法用量

由於每種藥物都是聯合其他化療藥物一同使用，所以必須注意是否是提前使用還是同時使用。

1。PD抑制劑：納武單抗主要是每2周3mg/kg，60分鐘靜脈注射；而帕博利珠單抗則頻率更低一些，每3周2mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上；卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗一樣，都是每3周靜脈注射200mg/次，但需要注意的是，卡瑞利珠聯合其他化療藥物治療時，需要先給予卡瑞利珠單抗靜脈注射，至少間隔30分鐘後再給予其他化療藥物。

2。伊匹單抗，仍是每3周靜脈注射一次，但是用量變為1mg/kg，時間也較為長-90分鐘。

3。盧比替定，使用它治療時有一個前提，需要中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1500個細胞/㎜ ，血小板計數≥100000個/㎜ 。治療時也是保持每3周靜脈注射一次的頻率，用量則是3。2mg/㎡。

4。雷莫蘆單抗，每3周注射1次，但需要注意第1次靜脈注射時，時長要大於60分鐘。每次10mg/kg。如是聯合治療，需要在多西他賽前使用。

每種治療藥物有不同的具體要求，並不是說所有的藥物對每一個患者都有效，希望患者可以理智看待藥物療效。在使用該注射藥物時，要緊遵醫囑，切忌自行使用。

四、未來展望

現在對於肺癌的治療，尤其是晚期肺癌的治療來說，已經從傳統意義上的放化療發展到精準分子靶向治療，又發展到現在的免疫治療時代。經過幾十年的努力，治療肺癌的免疫藥物也越來越多，很多藥物也已經在國內上市。雖然不同的免疫藥物仍然有不同的副作用，但卻是在可控的範圍內。這對於大部分患者來說，都是可喜可賀的。肺癌的免疫治療也會越來越廣泛，相信未來肺癌患者的生存期或有望超過5年甚至更長。

備註：

1Ramalingam SS， Ciuleanu TE， Pluzanski A， et al。 Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as f irst-line treatment for advanced non-small cell lung cancer： Three-year update from CheckMate 227 Part 1。 J Clin Oncol， 2020， 38（Suppl_15）： 9500。 doi： 10。1200/JCO。2020。38。15_suppl。9500

2 Brahmer JR， Rodriguez-Abreu D， Robinson AG， et al。 L BA 51 K EY NOTE-024 5-year OS update： First-line （1L） pembrolizumab （pembro） vs platinum-based chemotherapy （chemo） in patients （pts） with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score （TPS） ≥50%。 A nn Oncol， 2020， 31（Suppl 4）： S1181-S1182。 doi： 10。1016/ j。annonc。2020。08。2284

3 Mok TSK， Wu YL， Kudaba I， et al。 Pembrolizumab versus chemotherapy for prev iously untreated， PD-L1-ex pressing ， locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer （KEYNOTE-042）： a randomised， open-label， control led， phase 3 tria l。 Lancet， 2019， 393（10183）： 1819-1830。 doi： 10。1016/S0140-6736（18）32409-7