本文作者：南通市第一人民醫院 李培
艱難梭菌 （CD） 是醫院和社群感染性腹瀉，尤其是偽膜性腸炎等相關疾病的重要病原體。艱難梭菌感染 （CDI）已成為全球公共衛生威脅，愈發受到關注。益生菌被定義為“活的微生物，當給予足夠量時，會給宿主帶來健康益處”［1］。在臨床上，益生菌常被用於接受抗菌藥物治療患者的CDI一級預防或正在接受CDI治療以防復發的二級預防［2］。支援這一適應證的證據主要來自薈萃分析。但這些薈萃分析因不同益生菌配方、不同研究方法和條件、不同抗菌藥物治療、以及試驗資料規模過小導致偏倚嚴重，結果的變異性高，缺乏說服力。
益生菌預防艱難梭菌感染效果存疑
通常認為，益生菌活性的分子機制是在其應用部位由微生物和上皮細胞相互作用觸發。主要機制包括抑制細菌生長，如透過細菌素分泌、短鏈脂肪酸的產生、降低pH值抑制細菌生長，抑制細菌毒力因子表達，防止病原菌定植，調節一個或多個黏膜和（或）系統免疫反應，和（或）改善胃腸道屏障完整性［3，4］。某些益生菌可抑制核因子kappaB的啟用，從而抑制黏膜和/或全身的促炎免疫反應［5，6］。益生菌作為膳食補充劑在市場銷售，帶有“改善腸道健康、提供天然益處”的宣傳。這產生了巨大吸引力，由此每年創造400億美元的產業［7］。
在臨床上，益生菌常被用於接受抗菌藥物治療患者的CDI一級預防或正在接受CDI治療以防復發的二級預防。Placide研究是迄今規模最大的益生菌一級預防雙盲臨床研究［8］。該研究招募了近3000例正在接受抗菌藥物治療的老年住院患者，將他們隨機分配到由雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌菌株組成的多菌種製劑（n=1493）或安慰劑（n=1488）治療21 d。主要研究結果是抗菌藥物相關性腹瀉（AAD）或CDI的發生率。益生菌組有159例（10。8%）、安慰劑組有153例（10。4%）發生AAD或CDI（RR=1。04，P=0。71），由此作者得出益生菌對預防AAD或CDI沒有益處的結論。Placide研究的益生菌組和安慰劑組分別有12例（0。8%）和17例（1。2%）發生CDI，患者群CDI的發生率較低，因此可能無法顯示益生菌預防CDI的益處。
一項包括Placide研究在內的RCT研究的薈萃分析，也得出益生菌在住院老年人群中預防CDI沒有顯著益處的結論［9］。2017年的Cochrane研究綜述了益生菌在抗菌藥物治療的成人和兒童CDI一級預防，納入了31項研究，共計8672例患者［10］。其中有27項研究被認為有很高或不清楚的偏倚風險，超半數研究有資料缺失。雖然作者得出益生菌有一定益處的結論，但亞組分析發現，僅基線CDI風險＞0。5%的患者獲益。這篇Cochran綜述的結論被批評存在誤導性［11］，因為31項研究中僅4項顯示獲益，而且納入了小型的、質控欠佳的研究，其結果受到CDI基線風險＞15%的5項研究的嚴重影響，這一基線風險遠遠高於世界上任何一家醫院的水平。
另一項薈萃分析專門探究了一種特殊的益生菌組合，該組合由嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌和鼠李糖乳桿菌3個乳桿菌菌株組成；該組合在體外被發現有抑制艱難梭菌的作用［12］。3個RCT研究中，僅一項中國的接受抗菌藥物治療的老年患者研究顯示該組合對CDI一級預防有效［13］。但該研究中CDI的背景發病率極高（近24%，34例），這一比率在大多數醫療保健機構中都很少見。
最近，一項對19個RCT研究的薈萃分析得出結論，益生菌在抗菌藥物治療的2 d內開始使用，CDI風險降低70%；在抗菌藥物治療2 d後開始使用，CDI風險降低30%［14］。但這些研究排除了包括免疫受損、接受癌症治療、ICU或存在胃腸道疾病的患者。
2017年發表的PICO研究將33例最初患有輕中度CDI的患者隨機分為在抗CDI治療的基礎上服用4種益生菌或安慰劑共計28 d，沒有觀察到組間CDI複發率的差異［15］。布拉酵母菌是一種生長在荔枝果實上的酵母菌，它能產生一種蛋白酶，使艱難梭菌毒素A的受體位點失活，為其在CDI中的應用提供了生物學可能性。1994年發表的一項多中心雙盲RCT研究顯示，在有復發經歷的患者中，接受布氏酵母菌治療的患者CDI複發率降低（RR=0。43，34。6%與64。7%）；但在接受初始CDI治療的患者中，與安慰劑比沒有獲益［16］。作者後續隨訪發現這項研究中的複發率降低僅限於接受大劑量萬古黴素和布氏酵母菌治療的亞組（16。7%與50%）［17］。該研究規模很小，大劑量萬古黴素組只有32例患者，無法由此得出可靠的結論。
臨床醫生最關注的是抗菌藥物治療期間或之後服用益生菌是否促進抗菌藥物副反應的恢復。但目前關於抗菌藥物的抗菌譜對微生物菌群的影響、以及對益生菌使用的影響資訊有限。同樣，對益生菌如何、以及是否改變腸道微生物菌群瞭解有限。近年的研究發現，抗菌藥物暴露後，益生菌在腸道微生物菌群重建過程中的作用存在個體差異，甚至可能延遲結腸正常微生物菌群的恢復［18，19］。
缺乏嚴格監管 三成以上益生菌產品或與標籤資訊不一致
在美國，即使沒有療效資料，益生菌也可以獲得FDA的“GRAS（generally recognized as safe）”。GRAS物質是指那些“在食品中使用、有經過證明的安全記錄的物質”。其依據是1958年之前的使用歷史或已發表的科學證據，在使用前無需FDA批准。
由於缺少類似藥品的嚴格監管，益生菌不受最低製造標準的約束，也無需在銷售益生菌產品時進行證明功效的科學研究。對市場上銷售的益生菌製劑的組成研究發現，至少30%的產品存在實際活菌數量、生物體濃度、型別和產品標籤上提供的資訊不一致［20］。此外，益生菌產品的標籤還存在分類錯誤或虛構的微生物名稱；無法存活的菌株、受汙染的產品或功能特性降低也較為常見［21］。雖然益生菌通常被認為是安全的，但目前的研究尚不足以說明益生菌安全性問題，在脆弱的患者尤其如此，如高齡、危重、早產兒、免疫抑制、短腸綜合徵、心臟瓣膜異常、以及靜脈導管、假體材料或裝置植入患者。
一項益生菌治療胰腺炎的臨床試驗（PROPATRIA研究）引發了臨床醫生對益生菌安全性的關注［22］。這是一項旨在評估益生菌製劑（6種不同的乳桿菌或雙歧桿菌菌株，每天總劑量1010個細菌）對急性胰腺炎感染併發症的有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，益生菌組的死亡率顯著增加（16%，152例與6%，144例，RR=2。53），但對感染併發症沒有任何可測量的影響。這項研究中，益生菌治療組繼發於腸缺血的死亡率顯著增加。雖然這一不良後果的機制尚不清楚，但該試驗被認為是益生菌造成有害影響的一個例子。
目前尚沒有足夠的證據推薦任何益生菌用於CDI的一級預防或二級預防。益生菌尚未獲得任何CDI標準預防和治療的推薦，美國FDA也未批准任何用於疾病治療和預防的益生菌。益生菌在CDI治療和預防中的作用仍有待更多有嚴格質控的基礎和臨床研究來給出答案。
參考文獻
1、Gibson GR， Hutkins R， Sanders ME， et al。 Expert consensus document： the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics （ISAPP） consensus statement on the definition and scope of prebiotics。 Nat Rev Gastroenterol Hepatol。2017；14：491–502。
2、Williams MD， Ha CY， Ciorba MA。 Probiotics as therapy in gastroenterology： A study of physician opinions and recommendations。 J Clin Gastroenterol 2010；44：631–6。
3、Bron PA， Kleerebezem M， Brummer RJ， et al。 Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier function？ Br J Nutr。2017；117：93–107。
4、Patel R， DuPont HL。 New approaches for bacteriotherapy： prebiotics， new-generation probiotics， and synbiotics。 Clin Infect Dis。 2015；60 Suppl2：S108–S121。
5、Mumy KL， Chen X， Kelly CP， et al。 Saccharomyces boulardii interferes with Shigella pathogenesis by postinvasion signaling events。 Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol。 2008；294：G599–G609。
6、Voltan S， Martines D， Elli M， et al。 Lactobacillus crispatus M247-derived H2O2 acts as a signal transducing molecule activating peroxisome proliferator activated receptor-gamma in the intestinal mucosa。 Gastroenterology。2008；135：1216–1227。
7、Research ZM。 Probiotics market： Size， share & trends analysis report by ingredient type （bacteria and yeast）， by form （liquid probiotic and dry probiotic）， by application （food & beverages， dietary supplements， and animal feed）， by end user （human probiotics and animal probiotics）： Global industry perspective， comprehensive analysis， and forecast， 2019–2026。 2020。
8、Allen SJ， Wareham K， Wang D， et al。 A high-dose preparation of lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated and Clostridium difficile diarrhoea in older people admitted to hospital： A multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， parallel arm trial （PLACIDE）。 Health Technol Assess 2013；17：1–140。
9、Vernaya M， McAdam J， Hampton MD。 Effectiveness of probiotics in reducing the incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in elderly patients： A systematic review。 JBI Database System Rev Implement Rep 2017；15：140–64。
10、Goldenberg JZ， Yap C， Lytvyn L， et al。 Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children。Cochrane Database Syst Rev 2017；12：CD006095。
11、Freedman SB， Schnadower D， Tarr PI。 The probiotic conundrum： Regulatory confusion， conflicting studies， and safety concerns。 JAMA 2020；323：823–4。
12、McFarland LV， Ship N， Auclair J， et al。 Primary prevention of Clostridium difficile infections with a specific probiotic combining Lactobacillus acidophilus， L。 casei， and L。 rhamnosus strains： Assessing the evidence。 J Hosp Infect 2018；99：443–52。
13、Gao XW， Mubasher M， Fang CY， et al。 Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients。Am J Gastroenterol 2010；105：1636–41。
14、Viggars AP， Gracie DJ， Ford AC。 Use of probiotics in hospitalized adults to prevent Clostridium difficile infection： DownGRADE the quality of evidence？ Gastroenterology 2017；153：1451–2。
15、Barker AK， Duster M， Valentine S， et al。 A randomized controlled trial of probiotics for Clostridium difficile infection in adults （PICO）。 JAntimicrob Chemother 2017；72：3177–80。
16、McFarland LV， Surawicz CM， Greenberg RN， et al。 A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease。 JAMA 1994； 271：1913–8。
17、Surawicz CM， McFarland LV， Greenberg RN， et al。 The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease： Use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii。 Clin Infect Dis 2000；31：1012–7。
18、Zmora N， Zilberman-Schapira G， Suez J， et al。 Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features。 Cell。 2018；174：1388–1405， e21。
19、Suez J， Zmora N， Zilberman-Schapira G， et al。 Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT。 Cell。 2018；174：1406–1423， e16。
20、Hoffman FA， Heimbach JT， Sanders ME， et al。 Executive summary： scientific and regulatory challenges of development of probiotics as foods and drugs。 Clin Infect Dis。 2008；46 Suppl 2：S53–S57。
21、Weese JS。 Evaluation of deficiencies in labeling of commercial probiotics。 Can Vet J。 2003；44：982–983。
22、B esselink MG， van Santvoort HC， Buskens E， et al。 Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial。 Lancet。 2008；371：651–659。
排版：昕亞
編輯：裘佳
稽核：許奉彥
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