撰文 | 趙宇 責編 | 周葉斌

室管膜腫瘤是一類罕見的中樞神經系統腫瘤，在成年男性、成年女性以及兒童中的發病率分別約為5/100萬、4/100萬以及3/100萬；成年患者的平均確診年齡約為45歲，兒童患者的平均確診年齡因腫瘤種類及發病部位而異，其中後腦窩室管膜瘤（Posterior foosa ependymoma，PF），幕上區室管膜瘤（Supratentorial ependymoma，ST）和脊髓室管膜瘤（Spinal cord ependymoma，SP）的平均發病年齡分別為5歲、8歲和12歲。

室管膜腫瘤的臨床預後與腫瘤的臨床表徵、組織病理學特點以及分子生物學特徵高度相關。

過去10年，依靠基因組學、轉錄組學以及表觀遺傳學領域取得的進展，研究人員對該腫瘤的瞭解也取得了長足的進步。但在臨床方面，區域性全切（Subtotal resection）和復發（Recurrence）的患者，預後依然不佳；與成年患者相比，兒童患者的預後通常更差。因此，研發有效的治療手段/藥物，提高患者的臨床預後依然是本領域重要的科學問題。

2022年4月，來自加拿大多倫多大學的

Fehlings

教授團隊在

Nautre Review Cancer

上發表題為

The biology of ependymomas and emerging novel therapies

的綜述。

一方面，文章討論了室管膜腫瘤亞型分類的發展演化及其對臨床治療的影響；總結了室管膜腫瘤生物學研究中與腫瘤增殖、表觀遺傳失調等相關的重要的原癌基因和抑癌基因的訊號通路；另一方面，作者也對室管膜腫瘤在腫瘤發生過程中涉及的多個生物學事件，包括：細胞永生化，幹細胞樣特質，腫瘤微環境以及腫瘤轉移相關的研究成果進行了總結。此外，文章進一步綜述了現有治療手段的侷限性，包括治療後復發，放療相關的認知障礙以及化療藥物抵抗/耐藥。最後，文章對包括酪氨酸激酶抑制劑、端粒酶抑制劑、抗血管生成藥物以及免疫療法等行業新興的治療手段及其臨床研究進展進行了歸納和展望。

首先，

文章對室管膜腫瘤的異質性進行了綜述

。作者從

腫瘤間異質性（Intertumoural heterogeneity）、腫瘤內異質性（Intratumoural heterogeneity）以及3種不同組織來源的室管膜腫瘤（ SP、PF、ST）

五個方面進行了闡述。

腫瘤間異質性主要用於室管膜腫瘤的臨床分型。一種是根據WHO 2016年釋出的分型系統，室管膜腫瘤可根據其組織學和分子生物學特徵分為5個亞型；另一種分型系統則是於2015年基於DNA甲基化特徵建立的，該體系目前共包含10個室管膜腫瘤亞型（下圖）。在風險分層評價體系中，該分類體系比組織學分類體系更有優勢。

室管膜腫瘤分子亞型分類

室管膜腫瘤的瘤內異質性是指來自同一室管膜腫瘤組織中的腫瘤細胞間在分子水平存在著顯著差異。

有研究報道表明，利用轉錄組學、遺傳學以及表觀遺傳學方法對攜帶ZFTA-RELA融合基因表型的室管膜腫瘤的6個不同部位的樣本進行分析顯示，這些樣本的細胞在聚類分析中處於神經元發育基因表達程序中的不同階段，並表現出顯著的表觀遺傳差異。該研究提示，室管膜腫瘤在腫瘤形成過程中出現的染色體異常可能是由於細胞中單核苷酸突變累積而至。

對於不同組織來源的室管膜腫瘤，其異質性主要表現在同一腫瘤的不同亞型間具有顯著的分子水平的差異。

例如在不同亞型的SP中，90%的SP存在22號染色體缺失；而在另一個SP亞型， 脊髓支氣管膜腫瘤（spinal myxopapillary epndymomas）中，缺氧誘導因子1α（HIF-1α）、己糖激酶2（Hexokinase 2，HK2）以及丙酮酸脫氫酶1（Pyruvate dehydrogenase kinase，PDK1）的表達水平顯著上升，同時丙酮酸激酶M的活性下降，提示該亞型的SP可能起源於Warburg代謝表型（Warburg metabolic phenotype）。在PF中，PF-EPN-A的PF亞型（PFA）比PF-EPN-B的亞型（PFB）具有更高的侵襲性；也更易發生轉移和復發。

其次，

文章對與室管膜腫瘤發生、發展、轉移、復發等理生理事件的相關分子訊號通路及通路用涉及的關鍵基因進行了歸納和總結。

作者從

原癌基因訊號通路、抑癌基因訊號通路、表觀遺傳學以及腫瘤多階段發生

四個方面進行了分析。

根據近十幾年的研究，已被驗證的與室管膜腫瘤病理生理相關的基因有數十個。其中原癌基因部分涉及了ZFTA-RELA融合蛋白與NF-κB通路、MYC訊號通路、EGFR訊號通路等。大量的研究表明，超過2/3的幕上區室管膜瘤（ST）中存在11q13。1染色體融合介導的原癌基因ZFTA與RELA的融合，進而誘導NF-κB訊號通路的持續啟用。在小鼠模型中，NF-κB在ZFTA-RELA融合蛋白的調控下持續啟用其下游轉錄因子，促進小鼠腎周神經幹細胞發生轉化，形成室管膜腫瘤。大約81%的兒童ST和19%的成年ST中可檢測到ZFTA-RELA融合蛋白的表達，但在脊髓室管膜瘤（SP）中不表達該融合蛋白。

EGFR及其通路是另一個在室管膜腫瘤病理生理程序中發揮重要作用的調控通路。該受體在室管膜腫瘤組織中的表達於1990年被首次發現。隨後的研究表明，75%的兒童室管膜腫瘤高水平共表達EGFR家族受體酪氨酸激酶ERBB2和ERBB4，且與較差的臨床預後相關，表明該訊號通路對促進室管膜腫瘤的增殖和進展起到了重要的促進作用。

另一方面，包括p53、NF2、CDK等多個抑癌基因及其訊號通路的異常也在特定亞型或組織來源的室管膜腫瘤中被觀察到。有研究表明，大約39%的SP中存在NF2基因的插入/缺失或者無意突變。此外，表觀遺傳學研究顯示，抑癌基因CpG的異常甲基化也是室管膜腫瘤中常見的。一項針對27個II級或III級室管膜腫瘤樣本的研究表明，大約20%的樣本中抑癌基因存在異常甲基化，包括MGMT（5~26%）、TP73（5~33%）、TIMP3（33%）等。

最新的研究還證實，microRNA和IncRNA在室管膜腫瘤組織中對調控原癌基因和抑癌基因的表達也發揮了重要作用。一項利用34例室管膜腫瘤樣本進行的研究表明，與正常腦組織相比，包括miR-135a、miR-17-5p等microRNA發生了顯著下調；另一項臨床研究顯示，在兒童室管膜腫瘤患者中，miR-124的表達上調與較低的FPS相關，且可作為獨立的預測復發的臨床分子標誌物（下圖）。

室管膜腫瘤發生相關的分子機制

鑑於上述對室管膜腫瘤生物學複雜性的總結，

作者進一步對該腫瘤發生過程中重要的生物學事件進行了歸納。

作者從

端粒酶與細胞永生化、幹細胞樣特性、腫瘤微環境以及侵襲與轉移

四個方面進行了綜述。端粒酶活性及端粒的長度與細胞的再生能力密切相關。在PFA和ST-EPN-RELA亞型的室管膜腫瘤中觀察到，端粒酶活性可透過表觀遺傳學修飾機制上調；而在另一項研究中發現，端粒酶陽性的兒童患者的5年無進展生存率僅為21%，總體生存率為29%，顯著低於端粒酶陰性的患者，表明端粒酶的高活性可能與室管膜腫瘤的惡性程度有關。而另一項研究也支援這一假說，從遺傳水平看，更長的端粒酶與室管膜腫瘤發生風險的上升呈現正相關。

另一方面，

幹細胞特異性蛋白的高表達誘導的幹細胞樣轉化也在室管膜腫瘤的發生和進展中發揮了重要作用

。有研究表面，表達神經幹細胞標誌物Nestin的顱內室管膜腫瘤具預後更差；而在攜帶ZFTA-RELA融合蛋白的SP組織中，也可檢測到Nestin的高表達；同時發現其腫瘤細胞具有更明顯的幹細胞樣特徵。將從人的PF亞型分離出的CD133+/RC2+/BLBP+的腫瘤細胞移植到小鼠體內可以形成腫瘤並表現出徑向膠質細胞的表型，提示徑向膠質細胞可能是室管膜腫瘤細胞可能有該類細胞起源而來。

此外，

複雜的腫瘤微環境以及與其相關的浸潤與侵襲也在室管膜腫瘤發生及進展過程中發揮了顯著的作用。

一項研究顯示，29%的患者的室管膜腫瘤組織中過表達PDGFRα和PDGFRβ，與陰性患者相比，該類患者的2年無進展生存率更低。另一方面，也有研究證實COX2和IL-6可以透過誘導炎性反應促進腫瘤進展；而另一些細胞因子，包括TGF-β、FGF2、MMP2等則在腫瘤的顱內轉移和侵襲過程中發揮了重要的促進作用。

最後，

作者對室管膜腫瘤現有的臨床治療手段/藥物、治療效果、侷限性以及創新治療藥物/手段的發展現狀進行了綜述和小結。

目前，手術及術後區域性放療是針對所有種類室管膜腫瘤的常規治療方法。研究資料顯示，對接受了全切（Gross total resection，GTR）或近全切（Near total resection，NTR）的患者進行區域性放療可以有效延長患者的生存期。在SP和PF亞型的兒童患者中，5年期總生存率為70%，10年期生存率為52%；成人患者人群的療效要優於兒童患者。

由於室管膜腫瘤對化療藥物不敏感，因此化療藥物目前僅用於復發的室管膜腫瘤的挽救性治療。常規治療目前面臨的侷限性主要包括放療對兒童患者產生的認知損傷，治療後的復發以及放療抵抗等。研究表明，放療抵抗主要來自於腫瘤組織中表達的包括APE1、RAD51以及PARP等多種DNA修復蛋白；而化療抵抗可能與瘤組織表達的ABCB1等多藥外送轉運蛋白的作用有關。雖然有臨床研究表明在手術聯合區域性放療後序貫化療可提高患者的無進展生存期，但由於缺乏更大樣本量的研究，因此業內對於化療藥物的療效尚無定論。

隨著對室管膜腫瘤分子生物學研究的發展，越來越多的特異性靶點被鑑定，

進而為室管膜腫瘤的新一代治療手段/藥物的研發提供了更好的科學基礎。

目前正在進行臨床前研發和臨床試驗的新型藥物包括酪氨酸激酶抑制劑、端粒酶抑制劑、以及免疫治療藥物等。根據Clinical Trials網站公開的資料顯示，目前進入臨床試驗的酪氨酸激酶抑制包括selpercatinib、larotrectinib等多種小分子以及靶向HER2的單克隆抗體trastuzumab，但是臨床療效依然需要進一步證實。

而端粒酶抑制類候選藥物雖然在臨床前研發階段取得了良好的結果，但是由於在臨床試驗中出現了致命的安全性風險，因此目前還沒有更多的候選藥物進入臨床測試。另一方面，隨著CAR-T、免疫檢查點抑制劑等免疫治療藥物在血液瘤和實體瘤中取得的良好療效，多個針對復發室管膜腫瘤的靶向免疫治療研究也取得了顯著的進展，其中靶向HER2、B7-H3、IL13Rα2等室管膜腫瘤特異性靶點的CAR-T已經開展了針對臨床試驗並觀察到了一定的療效，為提高復發或放療抵抗的室管膜腫瘤治療提供了新的思路。

針對室管膜腫瘤在研的新藥臨床試驗

由於室管膜腫瘤的高度異質性，雖然當前針對某些亞型的患者治療可以獲得良好預後，但是如何有效的處理腫瘤復發依然是一個持續性的挑戰。

因此，針對室管膜腫瘤復發相關的生物學研究，對復發過程中關鍵分子的鑑定，以及對不同亞型室管膜腫瘤發生過程中抑癌基因、原癌基因訊號通路的研究，必將會為開發新型治療藥物和手段，提高治療效果提供重要的科學引導。

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