▎藥明康德內容團隊編輯
近日，Altamira Therapeutics公司的一項研究揭示了腹主動脈瘤（AAA）的關鍵疾病靶點——NF-κB，並進一步展示了利用公司專有的RNA遞送平臺進行siRNA藥物體內遞送可以有效緩解病情進展、降低動脈瘤破裂的風險。該研究結果已整理發表在Biomaterials Advances期刊。
AAA是一種進行性血管疾病，僅在美國每年就有約15000人因腹主動脈瘤破裂而死亡。AAA也是一種炎症性過程，因區域性產生過多的細胞外基質降解酶導致腹主動脈擴張和破裂。AAA是一種與性別、高齡、高血壓、高膽固醇血癥、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化和吸菸等多因素相關的複雜疾病，目前對直徑超過一定標準的大型AAA採取手術修復是防止其破裂的有效選擇。這種治療方法雖然有效，但僅建議對大型動脈瘤進行手術修復，並且手術可能與高術後死亡率相關。鑑於與手術治療相關的高死亡率以及AAA患者的高齡狀況，許多患者無法接受手術治療，因此藥物治療是一種頗具吸引力的替代方法。然而，目前仍沒有針對AAA病理過程的藥物治療。
在本項研究中，研究者構建了由彈性蛋白酶灌注所誘發的AAA小鼠模型，觀察到NF-κB蛋白活化在彈性蛋白酶灌注後逐漸增加。出乎意料的是，研究者發現AAA進展的病理標誌是NF-κB的p50亞基獨自在細胞核積累，而非p65亞基。透過使用兩親性肽段p5RHH與siRNA構成奈米複合物，研究者嘗試降低不同NF-κB亞基的表達來減緩AAA疾病進展，發現
針對p65亞基的siRNA僅在早期給藥時（彈性蛋白酶灌注後第3天）才有效，而針對p50亞基的siRNA可以持續有效地緩解AAA（在彈性蛋白酶灌注後第5天才給藥），這一發現提示p65和p50亞基分別在AAA的不同進展階段發揮著主要作用
。此外，在AAA的TGF-β阻斷模型中進行全身給藥，研究者發現靶向p50，而非p65的siRNA降低了主動脈破裂和猝死的風險。
這些結果表明，NF-κB的p50和p65亞基在AAA疾病的不同階段發揮著不同作用，體內siRNA遞送的時間點至關重要。
“這項研究的結果強化了我們的設想，即具有p50和p65亞基的NF-κB通路是潛在的致命性/嚴重炎症的主要驅動因素，因此它成為了我們公司基於肽的核酸遞送平臺的高價值目標。”Altamira公司執行長Samuel Wickline博士在新聞稿中表示，“我們對這項研究的結果感到非常鼓舞，並將其視為一個重要的里程碑，因為我們成功推進了RNA遞送平臺技術用於抑制炎症性血管疾病的關鍵驅動分子。”
參考資料：
［1］ Huimin Yan， Ying Hu， et al， Peptide-siRNA nanoparticles targeting NF-κB p50 mitigate experimental abdominal aortic aneurysm progression and rupture，Biomaterials Advances， Volume 139，2022。
［2］ Altamira Therapeutic‘s RNA Delivery Platform Shown to be an Effective Treatment for Abdominal Aortic Aneurysm as Published in Peer-Reviewed Journal， Retrieved July 13th， 2022， fromhttps：//feeds。issuerdirect。com/news-release。html？newsid=6620549546050973
［3］ Altamira Therapeutic’s RNA Delivery Platform Shown to be an Effective Treatment for Abdominal Aortic Aneurysm as Published in Peer-Reviewed Journal， Retrieved July 13th， 2022， from https：//www。biospace。com/article/releases/altamira-therapeutic-s-rna-delivery-platform-shown-to-be-an-effective-treatment-for-abdominal-aortic-aneurysm-as-published-in-peer-reviewed-journal/
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