國際藥品認證合作組織（PIC/S）於 4 月 26 日重新發布了其 GMP 指南，主要修訂為將原 GMP 指南的附錄 2 《人用生物原料藥與藥品的生產》稍作修訂變為附錄 2B，新增附錄 2A《人用先進治療醫藥產品的生產》。此次修訂版本將於 2021 年 5 月 1 日生效。

在先進治療醫藥產品（Advanced Therapy Medicinal Products， ATMP）製造中所採用的方法是實現相應監管控制的關鍵因素。因此，PIC/S 表示，可以在很大程度上參考 ATMP 的製造方法來定義 ATMP。例如，對於基因療法 ATMP，可以透過多種方法（例如，病毒和非病毒載體，mRNA，離體和體內基因組編輯工具）獲得遺傳修飾。遺傳修飾的細胞可以是人類來源（自體或同種異體）或動物來源（異種細胞），可以是原代或已建立的細胞系。

PIC/S GMP 附錄 2A 針對 ATMP 的全部範圍，以及其製造中使用的活性物質提供了額外和針對性的指導。附錄適應於研究用 ATMP 以及上市許可的 ATMP。此外，在國家法律授權的情況下，還可以用於醫院環境中的 ATMP 製造以及同情使用程式。該附錄應與 PIC/S GMP 指南正文以及其它附錄結合使用。

PIC/S 在指南中強調，這一領域正在迅速變化，可能需要進行修訂以適應技術變化，澄清不確定性或明確認可重要的替代方案。因此，PIC/S 歡迎各方在該附錄生命週期的任何階段發表反饋意見。

附錄分為兩個主要部分：

1。 A 部分包含有關 ATMP 製造的補充指南和替代規定，從種子批和細胞庫控制到封裝完成活動和檢測。

2。 B 部分包含有關選定型別的 ATMP 及其原液的進一步指南。

適用範圍

PIC/S 用表格的形式給出了該附錄在生產活動中適用位置的示例（見下表，該附錄適用於深灰色所示的製造步驟，附錄或附錄原則對淺灰色所示步驟的適用性取決於國家法規的要求）。該表僅是說明性的並不意味著確切範圍。ATMP 原液生產從早期階段到後期階段，GMP 要求的水平不斷提高。在該附錄範圍內包括某些生產的早期步驟，但並不意味著這些步驟將定期接受監管當局的檢查。

原則

ATMP 的製造涉及某些特定的考慮因素，這些考慮是由產品和過程性質帶來的。生物醫藥產品的製造、控制和管理方式需要採取一些特殊的預防措施。

由於製造過程中使用的材料和加工條件旨在為特定細胞和微生物的生長提供條件，這為外來微生物汙染物（例如細菌、真菌）的生長提供了機會。另外，某些產品承受多種純化技術的能力可能會有限制，特別是那些旨在滅活或去除外源病毒汙染物的純化技術。工藝、裝置、設施、公用系統的設計，緩衝液和試劑的製備和新增條件，操作人員的取樣和培訓是使此類汙染事件降至最低（即，工程和技術控制）的關鍵考慮因素。另外，製造過程需要進行良好的設計和控制，以免增加產品的變異性。

產品規格，例如藥典各論、CTA 和 MA 中的規格，將決定物質和材料是否以及在哪個製造階段可以具有確定的生物負荷水平或需要無菌。同樣，製造必須與 CTA 或 MA 中規定的其它規範（例如，種子批或細胞庫之間的世代數（倍增，傳代））保持一致。

對於無法滅菌（例如，透過過濾）的生物物料，必須進行無菌操作以最大程度地減少汙染物的引入。應參考其它指南檔案（如果有的話）以驗證特定的製造方法（例如 ， 病毒清除或病毒滅活）。適當的環境控制和監測以及在可行的情況下，原位清潔和滅菌系統的應用以及封閉系統和無菌一次性產品接觸裝置的使用，可以大大降低意外汙染和交叉汙染的風險。

ATMP 需要結合獨特的生物學方法和標準的理化分析來進行質量控制（QC）。對於許多基於細胞的產品 ， 起始物料引入的變異性無法透過製造過程或中間過程控制（IPC）克服。對起始物料和原輔料的充分控制，對 ATMP 活性物質的明確定義以及 ATMP 藥物產品的放行檢測是質量控制的關鍵部分。控制措施應考慮到製造 ATMP 所需的生物材料的內在變異性。因此 ， 穩健的製造過程至關重要，並且中間過程控制在生物原液和醫藥產品的製造中尤為重要。

作者：識林-椒