人類也擁有演化出毒腺的“工具包”。
原作 Stephanie Pappas
翻譯 全季康
編輯 魏瀟
人類能演化出分泌毒液的能力嗎？雖然我們不會和響尾蛇或者鴨嘴獸一起加入有毒動物的隊伍，但是一項最新研究表明：人類，或者說所有的爬行動物和哺乳動物，都有著產生毒液的一整套“工具包”。
這一套與人類唾液腺有關的可調控基因，向我們講述了毒液是如何在無毒動物身上經歷了 100 多次獨立演化後出現的。
研究的共同作者之一，日本沖繩科學技術大學院大學（Okinawa Institute of Science and Technology）的進化遺傳學博士生 Agneesh Barua 說：“重點是，我們擁有全部的必需素材。現在只等演化推我們一把。”
從口腔分泌毒液在動物界十分常見，蜘蛛、蛇、以及唯一有毒的靈長類動物蜂猴都是如此。生物學家早就知道毒腺是一種特異化的唾液腺，但這項最新的研究揭示了這一變化背後的分子機制。
沒有參與此項研究的澳大利亞昆士蘭大學（University of Queensland）生物化學家、毒液研究專家 Bryan Fry 評論道：“這一研究將會是這個領域的里程碑。他們針對一些異常複雜的問題做了很棒的研究。”
一件靈活的武器
未參與本研究的英國倫敦國家歷史博物館研究員 Ronald Jenner 表示：毒液是大自然靈活性的終極體現。毒液中的很多種毒素會出現在完全不同的幾種動物身上。例如蜈蚣毒液中的某幾種成分也會出現在蛇毒中。
Barua 告訴 Live Science：這項研究並不關注那些快速演化且成分複雜的毒素。他和他的搭檔 Alexander Mikheye 一同把注意力集中在了“管家基因”上。它們與毒液的形成相關但是並不控制毒素的產生，是構成整個毒液系統的基礎。
研究人員首先分析了原矛頭蝮蛇（Trimeresurus mucrosquamatus）的基因組。這是一種有棕色斑點的毒蛇，它被認定為日本沖繩的入侵物種而被詳細研究過。
Barua 說：“一旦知道了動物全部基因的功能，我們就能從中找出那些與分泌毒液有關的基因。”
研究團隊發現了一大堆相關基因，它們廣泛的分佈在羊膜動物（羊膜動物指那些在體內或者體外孵蛋的動物，包括爬行動物、鳥類以及部分哺乳動物）的各種組織細胞中。Barua 表示，其中許多基因的功能是參與蛋白質的摺疊。而產生的大量毒液正是由蛋白質構成的。
他說：“能夠分泌毒液的組織必須保證高質量蛋白質的合成。”
毫無懸念的是，這類具有調節功能的管家基因也在人類的唾液腺中表達，並負責調控一種唾液中大量表達的蛋白。這是很多種動物都能夠演化出毒腺的遺傳基礎。
從無毒到有毒
換句話說，在所有哺乳動物和爬行動物的口腔中，形成毒腺的遺傳框架都已經搭好了。人和小鼠已經能夠表達一種毒液系統中的關鍵蛋白——激肽釋放酶（kallikrein）。這種被分泌進唾液中的酶具有消化其它蛋白質的功能。Fry 表示，激肽釋放酶是一種很穩定的蛋白，突變不會輕易地讓它失活，因此發生在這種酶的突變能夠使毒液產生的效果變得更痛苦，更致命（激肽釋放酶的作用之一是導致血壓驟降）。在動物界中，激肽釋放酶廣泛存在於毒液中並不是一個巧合。這種酶的任何變體都有著很高的活性，並且可以引發各種各樣的致命效應。
不過，除非人類目前成功的攝食和求偶策略開始崩潰，不然這一切不太可能發生。Jenner 表示，毒液通常是一種防禦或者制服獵物的手段。進一步講，毒液的演化高度依賴動物的生存方式。
Fry 說，演化能夠讓毒液變得符合動物的生存需要。同一物種僅僅因為生存環境的不同，就會產生不同的毒液。例如一種在沙漠中生活的蛇，它們在沙漠環境中主要以小鼠為食，分泌的毒液主要作用於獵物的迴圈系統，因為在平原上捕獲被咬之後瀕臨死亡的獵物比較容易。在山區附近生存的同種蛇主要的捕食物件是蜥蜴，它們的毒液主要作用於神經系統，因為如果不及時讓獵物癱瘓，它們就會很容易躲進縫隙裡，再也找不到。
Jenner 表示，有幾種哺乳動物也能夠分泌毒液。吸血蝙蝠擁有防止血液凝結的毒性唾液。這一化學武器讓他們能夠從傷口有效吸食血液。鼩鼱和與它們相似的溝齒鼩（一種小型穴居哺乳動物）可以用毒液制服比自己體型還要大的獵物。鼩鼱有時也用它們的毒液麻痺獵物（特別是一些昆蟲和其它無脊椎動物），這樣可以把後者儲存起來以供日後食用。鴨嘴獸也有毒但不在嘴裡，而是在後腿的毒刺上。它們通常用毒液來爭取配偶或恐嚇對手。
Fry 表示，人類發明了工具、武器以及社會結構來解決這些問題，所以用不上毒液。而且生成毒液的代價高昂，合成和摺疊相關蛋白都需要很多能量。如果不需要毒液的話，這一功能會很快退化掉。一些海蛇雖然還殘存有毒腺，但是已經不再產生毒液了。因為它們不需要用毒牙來捕魚，而是開始食用魚卵。
Fry 認為，這項新研究可能會讓人們不再憧憬擁有分泌毒液這一超能力。但是理解調控毒液合成的遺傳機制對醫學很有幫助。如果眼鏡蛇的腦部細胞開始表達應該在毒腺裡表達的基因，那麼它會立即把自己毒死。瞭解基因是如何在不同組織細胞中的調控過程，可以幫助我們更好地理解包括癌症在內的疾病。因為癌症造成疾病甚至死亡的原因正是腫瘤組織開始失控並分泌本不應生成的物質。
Fry 說：“這項研究的重要性已經超出了原本的學科範疇，因為它為上述有趣的問題提供了新的平臺。”
論文資訊
【標題】An ancient， conserved gene regulatory network led to the rise of oral venom systems
【作者】Agneesh Barua， Alexander S。 Mikheyev
【期刊】PNAS
【日期】2021年3月29日
【摘要】Oral venom systems evolved multiple times in numerous vertebrates enabling the exploitation of unique predatory niches。 Yet how and when they evolved remains poorly understood。 Up to now， most research on venom evolution has focused strictly on the toxins。 However， using toxins present in modern day animals to trace the origin of the venom system is difficult， since they tend to evolve rapidly， show complex patterns of expression， and were incorporated into the venom arsenal relatively recently。 Here we focus on gene regulatory networks associated with the production of toxins in snakes， rather than the toxins themselves。 We found that overall venom gland gene expression was surprisingly well conserved when compared to salivary glands of other amniotes。 We characterized the “metavenom network，” a network of ∼3，000 nonsecreted housekeeping genes that are strongly coexpressed with the toxins， and are primarily involved in protein folding and modification。 Conserved across amniotes， this network was coopted for venom evolution by exaptation of existing members and the recruitment of new toxin genes。 For instance， starting from this common molecular foundation， Heloderma lizards， shrews， and solenodon， evolved venoms in parallel by overexpression of kallikreins， which were common in ancestral saliva and induce vasodilation when injected， causing circulatory shock。 Derived venoms， such as those of snakes， incorporated novel toxins， though still rely on hypotension for prey immobilization。 These similarities suggest repeated cooption of shared molecular machinery for the evolution of oral venom in mammals and reptiles， blurring the line between truly venomous animals and their ancestors。
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