Rova-T是一種由抗Delta樣配體3（DLL3）抗體rovalpituzumab和細胞毒素tesirine組成的抗體偶聯藥物（ADC）。2016年4月28日，艾伯維花費58億美元（20億美元現金+38億美元股票）收購Stemcentrx公司，獲得了當時處於III期階段的Rova-T。

今年，國際肺癌研究協會（IASLC）官方期刊《胸科腫瘤雜誌》（JTO）上發表的四項獨立研究接連證明，Rova-T對小細胞肺癌（SCLC）無效，為該療法的未來蒙上一層陰影，似乎也為四年前首次發表該療法的研究關閉了一扇門。

近日，JTO發表了一篇評論文章，討論了該療法臨床試驗的近期歷史，並提出了藥物無效的一些可能原因。

文中指出，SCLC仍然是一種難以治療的疾病，對於復發進展的患者更是如此。目前，拓撲替康是最有效的藥物之一，但由於其毒性特徵，並非二線治療中最理想和最受青睞的藥物。儘管如此，新藥在二線治療中很難擊敗這種藥物，幾項頭對頭III期臨床試驗均未能顯示更長的生存期。

2017年，當Charles Rudin博士及其同事在《柳葉刀·腫瘤學》上發表有關Rova-T的首次人體Ⅰ期臨床試驗時，臨床醫生對此持謹慎樂觀態度。

在60例接受活性劑量Rova-T的可評估SCLC患者中，有11例達到了經證實的緩解，客觀應答率（ORR）為18%，DLL3高表達腫瘤（腫瘤細胞表達50%）的ORR高達38%，事後分析顯示，接受二線或三線治療患者之間的ORR沒有差異。

但本月在JTO上正式發表的四項研究證明，Rova-T並不能取代拓撲替康作為SCLC的有效療法。

第一項研究——“Rova-T對比Topotecan二線治療DLL3高表達SCLC的療效和安全性：來自3期TAHOE研究的結果”。來自英國曼徹斯特大學的Fiona Blackhall博士指出，與標準二線化療拓撲替康相比，Rova-T在SCLC患者中顯示出較差的總生存期，以及較高的漿膜腔積液、光敏反應和外周水腫發生率”。

第二項研究——“Rova-T聯合Nivolumab±Ipilimumab用於既往經治廣泛期SCLC患者的1/2期研究”。羅格斯癌症研究所的研究人員發現，儘管在既往接受過治療的ES-SCLC中表現出不錯的抗腫瘤活性，但Rova-T聯合方案在當前的劑量水平和給藥方案下耐受性不佳。

第三項研究——“Rova-T一線治療廣泛期SCLC的1期研究”。約翰霍普金斯醫學中心Christine Hamm博士領導的研究人員發現，在化療和依託泊苷的基礎上加用Rova-T沒有明確的療效益處。

最後，第四項研究——“Rova-T作為廣泛期SCLC一線鉑類化療後維持治療的3期MERU研究”，悲劇色彩則更加濃厚。由於Rova-T治療組缺乏生存獲益，2019年8月29日，艾伯維宣佈接受獨立資料監測委員會的建議終止了MERU研究，Rova-T的開發專案也同時正式終止。

這篇社論的作者Dipesh Uprety博士、Jordi Remon博士和JTO編輯Alex A。 Adjei博士提出瞭如何看待Rova-T療法失敗的三個觀點：

首先，Rova-T的開發策略是一個完美的例子，說明了在缺乏II期研究安全性和療效資料的情況下，直接從有前景的小樣本I期研究轉向大型註冊III期研究的危險。

儘管這種方法已經適用於部分靶向致癌驅動突變和免疫檢查點抑制劑藥物，但我們不應該放棄新藥臨床開發的審慎原則。在評價安全性特徵並確定I期劑量遞增研究的適當劑量後，必須在III期註冊試驗前進行II期研究，或在無縫I/II期試驗的情況下進行大型擴充套件佇列研究。

在Rova-T的I期試驗中，中心審查確認了可評估患者和高DLL3表達患者中有臨床意義的ORR。然而，顯著的反應可能與仔細選擇的具有良好預後因素的人群有關——該人群不能代表後續3期試驗入組的“現實世界”患者。由於沒有對照組，還存在高估藥物真正獲益的風險。

這種虛假的“好訊息”在小細胞肺癌領域並不新鮮，2021年年初O藥和K藥主動撤回廣泛期SCLC的適應症，也是一個廣為人知的失敗案例。

其次，Rova-T可能不是理想的抗體藥物偶聯物。抗體藥物偶聯物的安全性和有效性取決於許多因素，包括藥物-抗體比，即每個抗體上附著的細胞毒性分子的平均數；細胞毒性“有效負載”，考慮到細胞毒素可能部分擴散到血流和正常組織；此前，連線子也必須穩定，以避免藥物顯著釋放到迴圈中。

第三，Rova-T試驗的失敗引發了DLL3是否是SCLC有效靶標的疑惑。然而，考慮到Rova-T的毒性特徵，治療中止率更高，幾乎一半的患者無法完成兩個治療週期，目前得出確切的結論似乎為時過早。

因此，作者建議，未來的研究應該集中在更好地理解疾病生物學和基於分子亞型的靶向治療。