上世紀60年代,蘊藏著眾多生物秘密的遺傳密碼被科學家破解。
根據這些資訊,我們知道了DNA中的資訊是如何翻譯成蛋白質的,並以此為基礎構成了無數功能特異的細胞。
而通常來說,在編碼DNA序列上,3個DNA鹼基組合就代表了一個密碼子,而不同的密碼子對應著20種氨基酸的一種。
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有些密碼子儘管排列順序不一樣,但是對應的氨基酸卻是相同的,比如GCC和GCA對應的都是丙氨酸,CGA和CGG對應的都是精氨酸。
像這樣的例子非常多,正是這種複雜的密碼子系統,
有時候編碼區DNA上一個鹼基的改變並不會影響最終的蛋白質序列,大約有1/4至1/3的點突變產生的就是這種效果
。
正因為這些點突變沒有改變氨基酸或蛋白質,它們也被稱作
同義突變
,那些改變了蛋白質序列的則被稱作非同義突變。
邏輯上來說,大家也長期認為同義突變不會改變細胞的功能,更不會對生物的適應度(生存和生殖能力)產生影響。
這些突變應該是中性、無害的或者至少是非常接近中性的
。
但這長達半世紀寫在教科書上的內容,被最新的《自然》論文推翻了!密西根大學張建之教授和同事利用酵母模型發現,
同義突變大多數都是非中性,甚至可能是有害,並且會阻礙細胞生長
。張建之教授表示:“自遺傳秘密被破解後,同義突變通常被認為是良性的,我們現在證明了這種想法是錯的。”
新研究中,張建之教授團隊改造了釀酒酵母基因組中具有代表性的21個基因,製造了超過8千個突變體。但每個突變體相較於野生的釀酒酵母只有一個鹼基發生了改變。
當然,這些突變可能是同義突變,也可能是非同義突變,還有可能是無義突變(變成了終止密碼子,可使肽鏈合成終止)。
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同義突變體和非同義突變體的適應度分佈很相似(圖片來源:參考資料[2])
接下來,他們開始檢測各個突變菌株群體的生長繁殖速度,以此來判斷不同突變是怎樣改變了酵母的適應度。
令他們驚訝的是,
研究發現75。9%的同義突變都是有害的,會明顯損傷釀酒酵母的適應度
。也就是說,同義突變已經能夠影響酵母的生長和後代繁殖,並且絕大多數都有害,而並非中性的。
而
真正對酵母適應度有益的同義突變僅有1%左右
。
為什麼通常認為是中性的同義突變,卻展現出了極大的負面作用呢?
張建之教授解釋稱:“一個可能的原因是同義突變與非同義突變一樣,
都會改變基因表達水平,這種表達水平的變化足以對適應度產生影響
。”
比如就有研究發現同義突變能夠影響基因對應的mRNA降解速度,從而影響mRNA在細胞中的濃度。
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mRNA濃度下降得越多,突變體的適應度就越低(圖片來源:參考資料[2])
而在新研究中,作者也測量了突變體中突變基因的mRNA濃度,結果發現同義突變和非同義突變一樣,大多都會改變基因mRNA濃度,改變的幅度有時甚至超過了50%。
而
突變基因mRNA濃度下降幅度越大,這株突變菌株的適應度也要更低
。而mRNA濃度上升對突變體的適應度影響不大。
張建之教授也提到,非同義突變除了改變基因表達量之外,還會改變蛋白序列,這會讓這類突變在不同環境中展現出更明顯的適應度變化,從而被自然選擇所淘汰。
作者表示,研究的這些非中性的同義突變可能只是冰山一角,張建之教授指出
同義突變在疾病影響方面幾乎與非同義突變一樣重要
,未來我們需要加強預測和識別致病性同義突變的能力。
儘管這一研究僅在酵母中完成,但作者推測這一結論在更復雜的生命中同樣成立。
未來,研究者將在不同生物中進行驗證,以確認同義突變有害是否具有普遍性。
參考資料:
[1] Study: Most ‘silent’ genetic mutations are harmful, not neutral, a finding with broad implications。 Retrieved June 8th, 2022 from https://www。eurekalert。org/news-releases/954910
[2] Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly nonneutral。 Nature (2022)。 DOI 10。1038/s41586-022-04823-w
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