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引言：GLP-1RA和SGLT-2i兩類新型藥物的出現使得2型糖尿病的管理發生了重大變化。

近日，

Cleveland Clinic journal of medicine

期刊發表了一篇題為《GLP-1RA於2型糖尿病治療中的作用》的文章，

作者對GLP-1RA的治療獲益與不良反應證據進行了全面梳理，並指出了GLP-1RA未來可能的研發方向

，

旨在幫助臨床醫生在治療2型糖尿病或肥胖患者時正確使用這些藥物。

核心要點：

➤長效GLP-1RA使HbA1c降低約1%，對血糖的控制略優於短效藥物、胰島素。

➤在預防2型糖尿病患者的主要不良心血管事件的大型隨機臨床試驗中，GLP-1RA取得了積極或中性的結果，這些患者在基線時伴有心血管疾病或高危風險因素。

➤GLP-1RA對腎臟有保護作用，可以降低大量白蛋白尿的風險，但似乎不能像SGLT-2i那樣幫助維持腎小球濾過率。

➤對於有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD高風險、慢性腎臟疾病或心力衰竭的患者，無論基線HbA1c水平如何，建議使用GLP-1RA作為一線或二線治療藥物。

GLP-1RA的藥理基礎：腸道和胰腺是如何“溝通”的？

在沒有糖尿病的健康人中，血糖穩態受胰腺激素（如胰島素、胰澱素和胰高血糖素）以及胃腸道細胞釋放的腸促胰島素激素（如GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽）調節。

當攝入葡萄糖時，L和K腸細胞釋放腸促胰島素激素，刺激胰腺細胞，導致胰島素分泌。該機制主要在口服葡萄糖之後被啟用，在糖耐量受損或非胰島素依賴型糖尿病患者中，該機制可能受損，導致高血糖。而腸促胰島素降低高血糖的作用是由胰高血糖素抑制和胃排空延遲介導的。

GLP-1RA的降糖作用：長效製劑效果更佳，可降低HbA1c約1%

美國食品和藥物管理局（FDA）批准了幾種GLP-1RA用於2型糖尿病治療（表1）。

1.長效GLP-1RA降低HbA1c效果更佳

Huthmacher等人對14項臨床試驗進行了薈萃分析，總體來說，接受GLP-1RA治療可使HbA1c降低0。7%（95%CI，P=0。006），短效藥物的降幅相對較低為–0。5%（P<0。0001）；長效藥物降幅更大為–1。0%（P<0。0001）。值得注意的是，如果接受長效藥物治療，更多的患者達到了HbA1c目標（<7%或≤6。5%，試驗差異）。

2.對比胰島素

Abd El-Aziz等人對19項臨床試驗進行了薈萃分析，比較了在已經接受口服降糖藥的患者中新增GLP-1RA與胰島素治療的差異。結果顯示：在降低HbA1c方面，GLP-1RA更優，幅度比胰島素高0。12%（P<0。0001），造成上述差異的原因，完全歸因於長效藥物；另一方面，在降低空腹血糖方面，胰島素更優，降低幅度較GLP-1RA多32。4 mg/dL（P<0。0001）。

由於上述原因，美國糖尿病協會（ADA）的指導方針發生了變化：對於患有動脈粥樣硬化性心血管疾病或高風險的2型糖尿病患者，或患有腎臟疾病或心力衰竭的患者，建議使用經證實具有心血管益處的GLP-1RA或SGLT-2i，無論是否使用二甲雙胍，且獨立於HbA1c水平（證據水平A）。

表1 美國批准使用的GLP-1RA

GLP-1RA的額外作用：心、腎、體重

1.保護心臟和大腦

GLP-1在減少活性氧的產生、減少血小板活化、減少巨噬細胞和單核細胞的活化及其在血管壁中的連續積聚以及抑制內皮素的產生方面起著關鍵作用，而內皮素的生成反過來又導致血管舒張。GLP-1RA透過干預動脈粥樣硬化形成過程的多項步驟產生獲益，使得其有助於穩定內皮細胞，減少斑塊出血和破裂，最終延緩動脈粥樣硬化進展。

六項大型隨機試驗和一項事後分析研究了GLP-1RA在2型糖尿病患者中的安全性和有效性，這些患者要麼已知有心血管疾病，要麼有心血管疾病的高風險，研究將主要不良心血管事件（心肌梗死、中風或心血管原因死亡）作為主要終點（表2）。

表2 臨床試驗中GLP-1RA對主要不良心血管事件的影響

➤REWIND試驗（度拉糖肽）：與對照組相比，使用1。5mg度拉糖肽周製劑的患者：

·主要不良心血管事件相對風險降低12%，NNT為323（即需要治療1年以預防1次事件的患者人數）；

·非致死性卒中相對風險降低24%，NNT為588；

·非致死性心肌梗死和心血管原因死亡的發生率差異無統計學意義。

值得注意的是，在GLP-1RA相關的6個主要試驗中，REWIND試驗在基線時確診心血管疾病的患者比例最低（僅31%）。

➤SUSTAIN-6試驗（司美格魯肽）：與安慰劑相比，服用0。5或1 mg司美格魯肽的患者發生主要心血管不良事件的相對風險顯著降低26%，NNT為83。該獲益主要是因為司美格魯肽組非致死性卒中的相對風險降低39%，NNT為196。

➤LEADER試驗（利拉魯肽）：與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的2型糖尿病患者的主要心臟不良事件相對風險降低13%，NNT為200，心血管死亡相對風險降低22%，NNT為250。利拉魯肽組的非致死性心肌梗死和非致死性卒中發生率低於安慰劑組，但這些差異無統計學意義。

➤ELIXA試驗（利司那肽）：ELIXA試驗沒有顯示出同樣的益處。ELIXA試驗在心血管保護藥物基線方面沒有LEADER試驗的組間差異，試驗人群包括有心肌梗死史或在180天內因不穩定型心絞痛住院的2型糖尿病患者。

➤EXSCEL試驗（艾塞那肽）：試驗比較了每週2毫克艾塞那肽與安慰劑，艾塞那肽組的主要心血管不良事件發生率比安慰劑組低9%，但差異無統計學意義（P=0。06）。事後分析表明，安慰劑組使用SGLT-2i藥物可降低全因死亡率，從而混淆了治療組中艾塞那肽的作用。

➤PIONEER 6試驗（司美格魯肽）：口服司美格魯肽組的主要心血管不良事件發生率較安慰劑低21%，但差異無統計學意義（P=0。17）。

2.保護腎臟

GLP-1RA發揮腎臟保護作用的機制尚不完全清楚。我們所知道的是，這些藥物可以降低HbA1c、體重和血壓，從而改變慢性腎臟疾病和糖尿病腎病進展的傳統危險因素。此外，在腎臟近曲小管細胞和腎小球前血管平滑肌細胞中均可發現GLP-1受體，直接刺激這些受體可抑制近曲小管鈉-氫交換體3，可導致利鈉增加，從而降低血壓。對GLP-1RA的一些大型心血管結局試驗的事後分析證實了腎臟保護作用。

➤AWARD-7試驗：AWARD-7試驗是一項開放性多中心試驗，將577名3、4期慢性腎病合併2型糖尿病患者隨機分為兩組，分別接受度拉糖肽0。75 mg/wk、度拉糖肽1。5mg/wk或甘精胰島素，聯合賴脯胰島素治療1年。2個度拉糖肽組的eGFR下降速度比胰島素組慢，但3組之間的尿白蛋白-肌酐比率沒有差異。

➤LEADER試驗：進一步分析中顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽組腎臟事件的相對風險降低了22%，NNT為25。這種差異主要是由於新發持續性大量蛋白尿的相對風險降低了26%，NNT為32。

➤REWIND試驗：在探索性分析中，與安慰劑相比，接受度拉糖肽治療的患者複合腎功能結果的相對風險降低了15%，NNT為167，新發大量蛋白尿的相對風險減少了23%。

3.降低體重

在大鼠研究中，GLP-1RA刺激下丘腦的GLP-1受體，可以減少進餐和誘導進餐終止。在人類研究中也發現了能量攝入減少、食慾抑制和對食物渴望減少的證據，調節味覺偏好（對高脂肪和高能量食物的偏好降低，吃東西的愉悅感降低），多項研究已證實GLP-1RA降低體重的作用，其中司美格魯肽已被批准用於非無糖尿病患者的減肥適應證。

GLP-1RA相關不良反應報告與處置策略

➤胃腸道不良反應：噁心、嘔吐和腹瀉是GLP-1RA最常見的不良反應，呈劑量依賴性，通常自發消失，短效藥物比長效藥物更常見。緩慢滴定有助於提高胃腸耐受性。

➤胰腺炎：在提交給FDA不良事件報告系統的上市後報告和觀察性研究中，急性胰腺炎與艾塞那肽的使用有關，但大型隨機對照試驗並未證實這種聯絡。

LEADER和SUSTAIN-6試驗顯示，與安慰劑組相比，接受利拉魯肽和司美格魯肽治療的患者，澱粉酶和脂肪酶水平顯著升高，但急性胰腺炎的發病率並不隨之升高。類似地，其他心血管結局試驗未顯示接受GLP-1RA的患者與安慰劑患者之間急性胰腺炎的發生率有任何差異。此外，2項大型薈萃分析顯示，使用GLP-1RA的急性胰腺炎和胰腺癌的發病率與對照組無統計學差異。

美國臨床內分泌學家協會的現行指南建議，如果有胰腺炎病史的2型糖尿病患者需要GLP-1RA，應謹慎使用。如果患者在使用GLP-1RA時出現急性胰腺炎，應停止使用。

➤視網膜病：據報道，接受司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽和阿必魯肽治療的患者視網膜病變發生率較高，但這種差異僅在接受司美格魯肽治療的患者中具有統計學意義。這些患者大多數在基線時就有視網膜病變，當開始使用胰島素時，視網膜病變的惡化也有類似的報道。這表明視網膜病變可歸因於血糖的快速降低，並非藥物的類效應。

➤低血糖：在主要的心血管預後試驗中，接受GLP-1RA的患者發生低血糖的比例與安慰劑相似。

➤甲狀腺髓樣癌、胰腺癌：在接受GLP-1RA的大鼠研究中，甲狀腺髓質癌和胰腺癌的發生率更高，但在人體試驗中沒有。FDA要求GLP-1RA的說明書中新增甲狀腺C細胞腫瘤風險的黑框警告，並建議不用於個人或家族有甲狀腺髓樣細胞癌或2a或2b型多發性內分泌瘤綜合徵病史的患者。

GLP-1RA的未來研發方向

1.逆轉脂肪肝

理論上，GLP-1RA可用於減緩和逆轉非酒精性脂肪肝（NAFLD）進展。

在Lira NAFLD試驗中，每天使用1。2 mg利拉魯肽6個月的患者肝臟脂肪含量降低31%（P<0。0001）。多變數分析表明，肝脂肪的減少與基線肝脂肪含量、年齡、體重、甘油三酯和血紅蛋白A1c的減少有關，體重未減輕的患者肝臟脂肪含量沒有減少。

Newsome等人進行了一項2期臨床試驗，結果顯示，使用0。4 mg司美格魯肽72周的患者，59%的人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）明顯緩解，而安慰劑組這一比例僅為17%（P<0。001）。另外，該研究發現，與安慰劑組相比，司美格魯肽組患者在肝臟纖維化方面沒有差異。

目前推薦的NASH和NAFLD治療方法仍然侷限於生活方式的改變、維生素E的補充和部分患者使用吡格列酮治療。如果更多的試驗證實GLP-1RA在治療NAFLD和NASH方面的益處，預計今後將推薦使用GLP-1RA。

2.治療多囊卵巢綜合徵

對多囊卵巢綜合徵患者的研究表明，與安慰劑或二甲雙胍相比，接受利拉魯肽或艾塞那肽的患者睪酮水平和體重指數顯著下降。GLP-1RA對月經頻率或性激素結合球蛋白、空腹血糖或空腹胰島素水平均無影響。GLP-1RA對多囊卵巢綜合徵患者的療效仍需進一步研究評估。

3.輔助治療1型糖尿病

在ADJUNCT ONE、ADJUNCT TWO試驗和一項大型薈萃分析發現，在接受利拉魯肽或艾塞那肽聯合胰島素治療的1型糖尿病患者中，HbA1c、體重和胰島素每日總劑量降低，但酮病高血糖事件增加。推測可能是由於利拉魯肽開始使用時胰島素劑量減少所致。在這些研究中，沒有報道C肽發生顯著變化。目前，GLP-1RA既不推薦也未經FDA批准用於1型糖尿病。

4.與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）結合使用

有證據表明，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）以多種方式增強和補充GLP-1RA的功效。GIP具有葡萄糖依賴性作用，當血糖水平較高時刺激胰島素分泌，當血糖濃度較低時增加胰高血糖素分泌，從而在不增加低血糖的情況下改善血糖控制。

tirzepatide是一種可注射的GIP和GLP-1RA的組合，目前正在作為2型糖尿病的治療藥物進行研究。研究表明，與安慰劑或每週皮下注射1 mg司美格魯肽相比，接受tirzepatide治療的患者的HbA1c和體重下降更大。2022年5月13日，FDA批准其用於治療2型糖尿病。

醫脈通編譯整理自：Noura Nachawi，Pratibha PR Rao，MPH and Vinni Makin。Cleveland Clinic Journal of Medicine August。2022， 89 （8） 457-464； DOI： https：//doi。org/10。3949/ccjm。89a。21110