胱氨酸尿症：一種終生和令人沮喪的疾病

Kowalczyk NS， Zisman AL。 Cystinuria： Review of a Life-long and Frustrating Disease。 Yale J Biol Med。 2021 Dec 29；94（4）：681-686。 PMID： 34970106； PMCID： PMC8686768。

胱氨酸尿約佔成人腎結石的1-2%，從年輕時開始就存在顯著的併發症發生［

1

］。與其他結石形成者相比，胱氨酸結石形成劑具有更多的結石事件，以及更多的手術干預，可能有助於更快地進展為慢性腎臟病（CKD）和終末期腎病（ESKD）［

2

］。胱氨酸結石形成劑的成功藥物治療可能受到堅持廣泛的生活方式改變和某些干預措施的不良副作用的限制，導致這些患者的生活質量相對於其他結石形成物的生活質量下降。

胱氨酸尿症是一種罕見的遺傳性疾病，其特徵是高尿胱氨酸排洩和腎結石形成，是一種終生疾病。

病理 生理

胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的同源二聚體。胱氨酸轉運發生在腎單位的近端小管內，其經上皮轉運蛋白也負責二元氨基酸鳥氨酸、賴氨酸和精氨酸 （COLA） 的轉運。這種轉運蛋白也存在於胃腸道（GI）內，儘管這一方面在疾病病理學方面沒有已知的意義［

3

］。轉運蛋白由兩個亞基組成，透過二硫鍵rBAT和b0，+AT1連線，並透過與近端小管腔內的二元分子胱氨酸結合而起作用，然後將其還原為單個半胱氨酸分子，然後返回血流。胱氨酸的正常排洩量為<30mg/d，而轉運蛋白缺陷患者的排洩量至少為400mg/d，甚至高達3600mg/d。胱氨酸尿是由該轉運蛋白內的遺傳缺陷引起的。兩種已知的突變涉及SLC3A1和SLC7A9，但高達5%的患者沒有確定的突變［

5

］。最近在小鼠中發現了一種新型轉運蛋白AGT1，位於近端小管遠端段，參與胱氨酸的運輸，這可以解釋導致胱氨酸尿的人類不明突變［

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］。SLC3A1 編碼為 rBAT。具有這種突變的患者被歸類為A型胱氨酸尿症。雖然最常見的突變涉及替代突變，導致轉運蛋白向膜的運輸缺陷，但有超過575種其他已鑑定的突變［

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］。SLC7A9 負責編碼另一個亞基 b0，+AT1。具有這種突變的患者被歸類為B型胱氨酸尿症。患者也可能被歸類為AAB型或ABB型胱氨酸尿症，其中個體在這兩個基因中都攜帶缺陷。國際胱氨酸尿聯盟（ICC）估計，38%的受試者為A型，47%為B型，14%為AAB型或ABB型。雖然有望在未來實現個性化的藥物，但這種分類方案目前幾乎沒有表型或臨床意義。這些突變的遺傳模式是隱性的。然而，對SLC3A1敲除小鼠的研究表明，約82%的1月齡小鼠和2%的1歲小鼠沒有胱氨酸結石，這表明可能存在環境和表觀遺傳效應導致人類外顯不完全［

5

］。

流行病學

該病在全世界的患病率約為1：7，000，但存在顯著的種族差異。特別是利比亞猶太人的發病率較高，而瑞典人口的發病率為1：100，000［

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］。胱氨酸結石約佔成人結石的1-2%和兒童結石的6-8%。臨床表現的平均年齡約為 12 歲，男孩通常比女孩更早就診。胱氨酸尿可能在生命的後幾十年內出現，特別是在雜合子中，他們可能只在胱氨酸結晶可能的脫水時刻出現。與女性相比，男性每年結石事件數也更嚴重［

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］。因此，男性往往有更多的干預和急性腎損傷發作，可能導致更快速的CKD進展。

臨床表現和診斷

與其他結石一樣，胱氨酸結石可表現為放射至腹股溝的脅腹痛、血尿、排尿困難以及噁心和嘔吐等全身症狀。急性事件的診斷通常透過超聲或計算機斷層掃描 （CT） 進行影像學檢查，對胱氨酸尿不具有特異性。雖然 X 線平片可能會漏診胱氨酸結石，因為它們具有放射性（除非與鈣共同沉澱），但在 CT 掃描中很容易看到。大面積鹿角結石、雙側結石病和兒童期表現應懷疑結石病的遺傳病因。

潛在胱氨酸尿的診斷可透過尿液分析和顯微鏡評估進行，這可能顯示六方晶體（

圖 1

）。雖然如果存在晶體，則具有高度特異性，但鑑於兒科患者的敏感性低至25%，晶體缺失並不能排除疾病［11］。如果未在演示時進行晶體評估或晶體未視覺化，則可以進行定性氰化物 - 硝普鈉篩選。將溶液新增到尿液中產生紫色，顯示胱氨酸排洩>75mg / L的存在（正常為<30mg / L）。該檢查的敏感性約為75%，涉及有毒試劑，使得這種篩查方式在一些臨床醫生中不太受歡迎［12］。24 小時尿液收集的總胱氨酸測量雖然對兒科患者來說更具挑戰性，但卻是最廣泛使用的檢測形式。它可用於量化胱氨酸排洩，並將其外推到未來的液體攝入目標，以及確定是否需要更積極的醫療干預。紅外光譜和X射線衍射分析結石被認為是大多數社會診斷的金標準［13］。

圖 1

胱氨酸晶體在尿液顯微鏡下的典型六邊形外觀

基因檢測目前尚未被廣泛推薦，儘管包括歐洲罕見腎臟疾病參考網路代謝性腎病聯合工作組在內的一些學會已經發布了包括基因檢測在內的建議，作為家庭遺傳諮詢的一部分。

治療

在急性期，胱氨酸結石的治療與其他結石的治療非常相似，補液和鎮痛是常用的治療方法。根據結石的大小及其位置，可能需要保守治療或手術干預。對於有感染體徵或嚴重梗阻的結石，應進行減壓，放置支架或腎造瘻術，隨後對結石進行有針對性的治療。在確定性干預方面，首選逆行輸尿管鏡取石，然後對較大的結石進行經皮腎鏡取石術，對於非常大的結石，極少需要開放手術或腎切除術［

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］。鑑於胱氨酸結石缺乏療效，不建議進行體外衝擊波碎石術（ESWL）。

有症狀的胱氨酸尿症患者的治療的最終目標是透過更高的尿量和更高的尿pH值將尿胱氨酸濃度降低到胱氨酸的溶解度限以下，因為胱氨酸溶解度在鹼性尿pH（

表 1

）。通常，指示患者保持至少3L /天的尿量，因此需要至少3。5-4L /天的液體攝入量。個體化推薦基於每日胱氨酸排洩總量，用於計算在pH值為7時將胱氨酸濃度降低至250mg/L以下所需的體積［16］。重要的是要強調，由於胱氨酸排洩的晝夜變化，應在睡前進行大量液體推注。Prot-Bertoy等人在一組89例患者中證明，無論尿液pH值如何，<20%的目標比重為<1。005的患者中均發現胱氨酸結晶尿［17］。這使得比重成為尿量目標的良好標誌物，特別是在高度積極的患者中。

表 1

治療胱氨酸尿症的藥物和生活方式干預

干預類別

干預示例

作用機制

副作用

推薦用於所有有症狀的胱氨酸尿患者

生活方式的改變

液體攝入量

增加 蛋白質攝入量

減少 鹽攝入量減少

降低胱氨酸的濃度低於溶解度

不建議兒科患者顯著減少蛋白質攝入量。

鹼化劑

檸檬酸

鉀碳酸氫鈉

鹼化尿液以增加胱氨酸溶解度

腹痛，噁心，嘔吐。碳酸氫鈉是腎功能不全患者的首選。

推薦用於持續性腎結石患者，儘管採取了上述措施或胱氨酸排洩水平較高

胱氨酸結合硫醇藥物

D-青黴胺

硫普羅寧

減少半胱氨酸並與遊離胱氨酸結合

噁心、腹瀉、皮疹、口腔潰瘍、味覺異常、關節炎、血細胞減少、腎病綜合徵、銅鋅缺乏以及肝毒性。維生素B6缺乏與使用D-青黴胺。

由於缺乏療效和副作用，

不再推薦

乙醯唑胺和卡託普利。

尿液鹼化主要使用檸檬酸鉀（60-80mEq，每天3或4次劑量）［

18

］。碳酸氫鈉是一種替代鹼化劑，當患者不能耐受檸檬酸鉀或嚴重腎功能不全的情況下。然而，鑑於理想的鈉負荷，它不是首選藥物。對患者進行教育，瞭解如何在家中使用pH試紙將其鹼化治療滴定至pH目標7。5-8。不幸的是，在較高的尿液pH值下，磷酸鈣結石的風險隨之而來，因此仔細滴定以獲得最佳治療效果是關鍵。其他建議的生活方式改變，以儘量減少結石事件的數量，包括低鈉和低蛋白飲食。雖然胱氨酸轉運蛋白在很大程度上是鈉非依賴性的，但人們認為高鈉飲食會增加胱氨酸的排洩。此外，尿鈉升高與高鈣尿症有關，因此建議限制膳食鈉以防止磷酸鈣結石的形成，磷酸鈣結石也可見於胱氨酸尿症患者，特別是在治療時。建議兒童每日飲食量為1-1。5mEq鈉/kg，而成人則建議將攝入量限制在每天<80-100mEq［

13

］。還建議患者將每日蛋白質攝入量限制在1g / kg以下，因為蛋氨酸的分解導致胱氨酸的產生增加，以及透過增加酸的產生來降低尿液的pH值。然而，該建議在兒科患者中不切實際，因此不會限制生長［。當這些保守措施不足以減少或預防結石事件時，或者當 24 小時尿液收集顯示胱氨酸排洩水平極高時，應考慮基於硫醇的干預措施。這類藥物中的兩種藥物包括硫普羅寧和D-青黴胺。它們透過分裂半胱氨酸分子之間的二硫鍵起作用，使其更易溶於尿液。如下所述，這類藥物有幾種潛在的副作用，包括噁心，腹瀉，皮疹，口腔潰瘍，味覺異常，關節炎，血細胞減少，腎病綜合徵，銅鋅缺乏以及肝毒性。雖然以前建議實驗室監測血細胞減少和肝毒性，但FDA現在建議僅監測蛋白尿的體徵［

20

］。D-青黴胺也可導致維生素B6缺乏，因此建議在治療時補充吡哆醇。卡託普利是一種血管緊張素受體抑制劑，以前

在體外

研究中已經看到透過硫醇樣性質增加胱氨酸溶解度。然而，人體研究並未證明療效，不再推薦將其作為替代藥物［

22

］。乙醯唑胺是尿鹼化的另一種潛在治療選擇。然而，由於其不良副作用和對磷酸鈣結石增強風險的擔憂，也不推薦用於治療。腎移植是治癒性的，因為它可以替代有缺陷的轉運蛋白，但僅用於終末期腎衰竭。

挑戰和預後

診斷

一段時間以來，由於胱氨酸溶解度的測量在個體和尿液pH值之間差異很大，因此難以定量測量治療效果［

24

］。此外，基於硫醇的藥物在測量胱氨酸溶解度方面可能具有欺騙性，因為很難將與藥物結合的胱氨酸與遊離半胱氨酸區分開來。然而，透過使用固相檢測法測量胱氨酸過飽和度已被證明是一種可靠的指標，包括在存在藥物干預的情況下，以滴定治療以儘量減少結石事件以及不必要的藥物副作用［

25

］。該測定是透過新增和孵育胱氨酸晶體與樣品尿液來完成的，以達到胱氨酸的固相和液相之間的平衡。隨後測量形成的沉澱物的量。形成比新增胱氨酸更多的沉澱物表明尿液過飽和，這意味著更容易形成結石，而溶解在尿液中的固體胱氨酸代表尿液不飽和，這是治療的目標。不幸的是，美國很少有中心能夠進行這樣的測定，使得這些技術難以在某些臨床環境中使用。

治療

可以預見的是，患者對上述治療方法的依從性是一個主要障礙。建議患者對生活方式進行重大改變，包括大量攝入、飲食限制以及持續監測尿液目標和引數。這對兒科患者來說尤其具有挑戰性，他們佔該患者群體的很大一部分。在非常年幼的兒童中，有時只有在放置其他腸內餵養方法（如鼻胃管或胃造瘻管）後才能達到液體目標。根據Pietrow等人的說法，只有15%的患者能夠達到<300mg/L的胱氨酸濃度目標，而大多數患者僅短暫成功。在醫療干預方面，一些藥物的副作用特徵及其劑量要求阻礙了依從性。例如，檸檬酸鉀耐受性的限制因素是胃腸道副作用，加上大多數患者需要每天三到四次給藥才能進行適當的鹼化。如上所述，含硫醇的藥物如硫普羅寧和D-青黴胺含有幾種潛在的副作用。Prot-Bertoye等人在一項針對法國患者的研究中發現，在接受硫普羅寧和D-青黴胺治療的患者中，不良反應的報告分別為81。2%和78。1%，然而，硫普羅寧的不良事件導致治療的停止較少，這意味著它可能比D-青黴胺更耐受。在這項研究中，胃腸道、腎病和面板黏膜病變是最常見的不良反應。然而，如果耐受，這些藥物已被證明可有效預防70%的患者結石形成。即使患者依從性和最佳管理，結石事件仍可能發生，導致生活質量低於其他結石組。胱氨酸結石患者往往需要更長的時間才能恢復，需要更多的手術干預，並且每年有更多的結石事件。然而，根據Modrsitzki等人的說法，在胱氨酸結石形成劑中，接受硫普羅寧治療的患者往往比未接受治療的患者具有更好的生活質量指標，這表明如果他們能夠耐受副作用，患者往往會更好地服用含硫醇的藥物［

28

］。

併發症

高血壓是胱氨酸尿的一種非常常見的併發症，見於多達半數的患者［29］。當治療時，這進一步增加了這些患者的藥丸負擔。腎功能惡化是另一個令人擔憂的併發症，多達26。8%的患者發展為3期CKD，估計腎小球濾過率（eGFR）為<60mL/min/1。73m

2

，一小部分進展為終末期腎病（ESKD）［30］。這進一步使治療複雜化，因為一旦eGFR<60mL /min/ 1。73m，就應停止使用巰基劑

2

，從而限制了與改善生活質量相關的治療方法的使用。

未來方向

雖然這種疾病的治療目前對醫生和患者來說都是一個挑戰，但有一些有希望的新療法表明，這些療法有可能減少結石事件並改善患者的生活質量，而不會產生當前療法的副作用。例如，L-胱氨酸和α-硫辛酸（ALA）在小鼠研究中都有望使胱氨酸更易溶於尿液［

21

，

31

］。ALA目前正在進行人類2期試驗［

32

］。硒是另一種非處方藥，在中東的一項小型研究中顯示出一些益處［

33

］。Bucillamine是一種在日本用於類風溼性關節炎的藥物，顯示出了比硫普羅寧更有效的希望，並且在減少結石方面可能更有效，目前也處於2期試驗中［

34

］。重組人酶和胱氨酸生長抑制劑也在早期試驗中作為潛在的治療方法進行探索。旨在防止蛋白質錯誤摺疊的伴侶療法是一種潛在的未探索療法，由於胱氨酸尿中的幾種突變與錯誤摺疊事件有關，因此具有希望。

總結

胱氨酸尿症主要是胃腸道和近端小管中 COLA 轉運的常染色體隱性疾病，導致衰弱性胱氨酸結石的形成，帶來包括高血壓和 CKD 在內的重大併發症，以及受影響人群的生活質量下降。此時這種疾病的治療包括行為改變，尿鹼化以及含硫醇的藥物，後者受到顯著副作用特徵的限制。然而，能夠耐受這些藥物並保持依從性的患者往往有較少的結石事件，因此，更好的生活質量措施。雖然目前療法有限，但包括分子治療在內的新研究發展即將到來，並可能改變治療正規化。