過去十年來，針對程式性細胞死亡-1（PD-1）和配體（PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）的免疫檢查點阻斷療法顯著改善了非小細胞肺癌患者的治療效果。然而，只有20-30%的患者從這些療法中受益。而且，有的患者即使最初反應很好，之後也會出現抗藥性。

免疫治療耐藥後，該怎麼辦呢？

血管生成和免疫療法有什麼關係？

越來越多的證據顯示，血管生成和免疫系統之間存在緊密的聯絡。血管內皮生長因子（VEGF）不僅能促進腫瘤血管生成，而且還是免疫抑制環境的一個關鍵媒介。

異常的血管會作為物理屏障阻礙免疫細胞的移動；

VEGF還能透過訊號傳導的方式，阻礙免疫細胞穿過血管內皮和進入腫瘤；

腫瘤微環境中的VEGF會促進具有抑制免疫功能的細胞的積累，有殺傷能力的免疫細胞沒法發揮功能，整個微環境變得利於腫瘤的生存和擴張。

因此，針對VEGF的抗血管生成治療不僅能抑制腫瘤血管生成，而且還能改善腫瘤的微環境，讓免疫細胞重新發揮作用。

貝伐單抗就是一款能對抗VEGF的單克隆抗體，抑制血管生成和腫瘤生長，在許多臨床前和臨床試驗中顯示出了抗腫瘤活性。

貝伐單抗助力免疫治療

阿替利珠單抗（Atezolizumab，商品名Tecentriq，中文商品名泰聖奇）是一款PD-L1抑制劑。它和貝伐單抗的組合在晚期腎細胞癌和肝細胞癌中顯示出了不錯的效果。在肺癌中，III期試驗IMPOWER-150驗證了阿替利珠單抗和貝伐單抗聯合化療對轉移性的沒有驅動基因突變的非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療的效果。

對於那些使用免疫治療單藥後，腫瘤出現進展的患者，再加上貝伐單抗有沒有用呢？

在一個最新的試驗裡1，研究者們回答了這一問題。

試驗中納入了三期、四期或者復發的非小細胞肺癌患者，這些患者沒有EGFR或者ALK驅動基因突變，因此沒有用靶向治療，而只接受了一線鉑類化療，之後病情出現進展。此外，這些患者也沒有接受過免疫檢查點抑制劑治療。

試驗分兩期。

第一期：患者每三週使用一次阿替利珠單抗（每次1200毫克），直到放射學進展。一共42名患者參與了一期試驗，其中38名出現進展。這38名患者中，有24名患者繼續參加了二期試驗；

第二期：患者每三週使用一次阿替利珠單抗（每次1200毫克）和貝伐單抗（每次15毫克/千克體重）。

大多數患者的PD-L1表達為陰性（71。4%）。

在第一期，

單獨使用阿替利珠單抗

，患者的

疾病控制率為35.7%

。中位無進展生存期僅為1。4個月。

在第二期，

阿替利珠單抗和貝伐單抗聯用

，24名患者中有3名（12。5%）和18名（75。0%）分別是部分反應和疾病穩定，

疾病控制率為87.5%

。患者的中位無進展生存期為5。6個月，中位總生存期為14個月。

有63%的患者，總生存期超過了一年

。

圖1。 一期（藍線）和二期（紅線）試驗的無進展生存期和總生存期

有7%的一期患者和25%的二期患者發生了治療相關的不良事件，但都是1級或2級的，沒有嚴重的不良事件。

小結

阿替利珠單抗單藥治療進展後的非小細胞肺癌患者， 加入貝伐單抗進行聯合治療，疾病控制率大幅提高，生存期改善，並且療法安全耐受。使用免疫治療後疾病進展的患者朋友們，可以同醫生溝通討論，合適的話，可以嘗試在治療里加入貝伐單抗，抗血管生成，助力免疫治療。