癌度給大家介紹過對EGFR和HER2基因插入突變都有效並且入腦效果不錯的靶向藥波齊替尼（Poziotinib），最近研究人員公佈了最新的臨床資料，發現該藥療效和EGFR 20號外顯子插入突變的位置息息相關。這是怎麼回事呢？小編和大家一起來看看。
EGFR 20號外顯子基因突變
表皮生長因子受體（EGFR）基因的啟用突變是非小細胞肺癌的常見驅動突變，在東亞患者裡極為常見。其中大部分是經典的致敏性EGFR突變，比如19號外顯子缺失和L858R點突變等，這些突變用EGFR靶向藥通常可以達到不錯的療效。
然而，大約10%的EGFR突變存在於該基因的第20號外顯子內，這類突變通常對用於經典突變的EGFR 靶向藥耐藥，例如，用第一代厄洛替尼和吉非替尼，或者第二代的阿法替尼，治療的總反應率僅為0%-10%。該患者群體從其他標準療法如化療中獲益也不多，治療選擇有限。
這些年來研究人員開發了不少新藥用於攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的腫瘤的治療，包括EGFR/MET雙特異性單克隆抗體amivantamab，莫博替尼（mobocertinib），和今天要給大家著重介紹的波齊替尼。
波齊替尼靶向藥
波齊替尼一開始是作為治療乳腺癌的HER2抑制劑而被研發的，後來德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員發現，該藥對攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的效果不錯，而這個突變在非小細胞肺癌裡的佔比不低，因此大家將研究重點轉向了對EGFR 20號外顯子插入突變的肺癌的療效。
MD安德森癌症中心的最新臨床研究［1］發現：
波齊替尼對攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌具有明顯的抗腫瘤活性，患者的總體反應率為32%
。更重要的是，
該藥療效因插入突變的位置而異
。有些部位的突變，反應率接近50%，而發生在另一些部位的突變，對藥物則不起反應。
研究達到主要終點，安全狀況可控
這項單中心研究（NCT03066206）招募了50名EGFR 20號外顯子發生點突變或插入突變的晚期非小細胞肺癌患者，接受波齊替尼治療。
入組人群中60%為女性，年齡中位數為62歲。幾乎所有患者（94%）之前都接受過至少一次系統性治療。
圖1。 研究概況和主要發現
患者的總體疾病控制率為84%，客觀反應率（ORR）為32%，達到了主要終點。中位無進展生存期（PFS）為5。5個月，中位反應時間為8。6個月，中位總生存期為19。2個月。
大多數患者出現了1級或2級毒性，其中腹瀉（92%）、皮疹（90%）、口腔粘膜炎（68%）、副睪丸炎（68%）和面板乾燥（60%）是最常見的不良事件。患者在開始治療後由面板科醫生隨訪，以幫助處理面板毒性問題。只有3名患者（6%）因不良反應而停止治療。共有36名患者（72%）因不良事件而減少了劑量，減少劑量組和全部研究人群的中位無進展生存期相似。
EGFR20號外顯子突變，
近環遠環大不一樣
EGFR20號外顯子編碼的蛋白片段可以大致分為兩個部分：一個部分是螺旋（helix），發生在螺旋上的突變對常見的EGFR靶向藥敏感，相對而言比較容易治療；另一個部分是一個環（loop），根據和螺旋的距離，這個環上的突變又可以分為近環突變和遠環突變（圖2）。螺旋和環的分界線為766-767號氨基酸，近環和遠環的分界線為772-773號氨基酸。
圖2。 近環突變的總體反應率為46%，遠環突變的反應率為0%
研究者發現，
波齊替尼的療效高度依賴於20號外顯子突變的位置，近環突變的總體反應率為46%，遠環突變的反應率僅為0%
。
雖然遠環突變組的客觀反應率不佳，不過在該組患者裡還是能觀察到臨床活性的，疾病控制率（疾病沒有繼續進展的患者的比例）也有67%。
啟示
這個研究給我們的最大啟示是：即使都被稱作EGFR第20號外顯子突變，但不是所有的突變都是一樣的。發生在螺旋上的突變比較好治療；如果突變發生在環上，相比起遠環突變，波齊替尼對攜帶近環突變的患者效果更好。
除了波齊替尼，以前我們也給大家介紹過，奧希替尼對不同的EGFR20號外顯子基因突變的療效差別很大，有興趣可以進一步閱讀：《靶向藥能盲試嗎？有風險，需謹慎！》
這提示我們，如果進行基因測序檢查驅動基因突變，不僅僅要關注突變的型別，對於EGFR第20號外顯子突變，更要關注具體的突變位置，是螺旋上的突變，還是近環或者遠環上的突變？這樣在選擇靶向藥物時，能更有把握。
參考文獻：
1。Elamin， Y。 Y。 et al。 Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC： Clinical efficacy， resistance mechanisms， and impact of insertion location on drug sensitivity。 Cancer Cell 40， 754-767。e6 （2022）。