這時亞歷山大突然英年早逝，帶來了什麼影響呢，是什麼原因早走的。儘管亞歷山大饒有興致地聽他的探險隊成員們不斷彙報的關於阿拉伯的訊息；儘管他看上去依然精力旺盛地組織軍隊、參與政事、參加酒宴；儘管他每天都在暢想將裡海、黑海、阿拉伯海、印度河注入的大海連線起來，讓自己的帝國成為名副其實的統一體；儘管他要做的事那樣多…他還是無法擋住死神向他靠近的腳步。

一些不吉利的暗示出現在他的周圍，這也可能是當時人的牽強附會，傳說他的帽帶被蘆葦剮住，這種蘆葦長在古代帝王的墳墓附近；傳說有陌生人突然進入他的王宮，坐在他的王位上這些離奇的事並能不說明什麼，但亞歷山大的確生病了，一向健康的他一病不起，然而他根本不將疾病放在眼裡，依然飲酒作樂，部署行軍和航行的事務，祭祀神靈。所有人都知道亞歷山大病了，從公元前323年5月23日起，他一直髮高燒，卻不願耽誤他的任何計劃。

醫生們束手無策，只能看著國王的身體一天天衰弱，他的妻子和母親守在他身邊，焦急不已。甚至士兵們也緊張得不知如何是好，不斷進入王宮看望他，而他依然保持著一位君主的風度，即使躺在床上，不能說話，也費力地抬起頭向來者示意。當所有的醫療手段都宣佈無效，亞歷山大的近衛官們只能將希望寄託於神靈，他們想將亞歷山大抬到神廟進行禱告，但神廟的祭司經過占卜得到神諭，說最好讓病人留在原處。他的親人、朋友、部下亂成一團，然後又同時陷入了沉默，等待某個神聖的、悲傷的、無法阻止的時刻的到來。

那個時刻還是來了，公元前323年6月10日，亞歷山大在巴比倫去世，年僅32歲。誰也不知道亞歷山大在高燒之中會不會想到死亡，因為他沒有留下遺囑，也許他始終相信自己很快就可以再次站起來，畢竟，他還那樣年輕，還有那麼多計劃要完成，一個戰無不勝的人怎麼會被疾病打倒？而當初亞歷山大進入巴比倫之前的那一番預言也導致了在他死後，人們的懷疑鋪天蓋地，他們相信那神奇的預言提前證實了亞歷山大並非死於健康問題，而是卑鄙的陰謀。

關於亞歷山大的死因眾說紛紜：有人說他的身體在屢次的重傷、常年的征戰中瀕臨極限；有人說他被投毒；有人說他死於寶石的長期輻射…這些說法只是證明誰也不願相信亞歷山大會無緣無故的死去，儘管歷史上有無數英年早逝的例子。亞歷山大死後，他的帝國無以為繼。部下們為他準備好盛大的葬禮，他們打造了一個華麗的金冠，裡面放著亞歷山大的王冠、權杖和武器。亞歷山大曾對部下說，他所要的僅僅是頭上的王冠，那麼將他最需要的武器和王冠作為殉葬品，想必最合死者的心意。

此外，他們又用黃金和不計其數的寶石打造了一架靈車，用六十四匹馬拉著，這華美的車子將帶領國王抵達他永遠的棲身之所，但正如卡蘭努斯說的那樣，“你死後所佔的土地也不過是你的身體的大小。但預想中的豪華葬禮並沒有發生，將領們很快就陷入了不可避免的爭權奪利之中，亞歷山大的妻子、兒子也陸續喪生，剛剛建立的帝國四分五裂，甚至連他的屍體都不知被誰葬在了什麼地方。最初，人們確定屍體運到了埃及亞歷山大城，但隨著時間的推移，墳墓地址再也無人知道，以致那些敬仰他的人不知該去哪裡憑弔他。