由結核分枝桿菌（
Mycobacterium tuberculosis
）感染引起的結核病，被稱為
史上殺人最多的傳染病
。即便到了21世紀，結核病仍然威脅著全世界。據世界衛生組織報道，
2020年全球有近990萬新發結核病患者
，並有約151萬人因結核感染導致死亡。致病的結核菌還潛伏在更多人體內：
全世界1/4的人口體內隱藏著活的結核菌
，一生中有5%~10%的可能性變成結核病人。
儘管人體的免疫系統可以在抵抗結核菌感染入侵時發揮重要防禦作用，但結核病之所以難以消滅，很重要的一個原因是：
作為一種古老的細菌殺手，結核菌已經發展出了大量在細胞內生存的策略，能夠成功躲避宿主的免疫反應
，神不知鬼不覺地推動結核病的發生和發展。可以說，結核菌和宿主之間存在著事關生死的長期博弈。
今日，國際權威學術期刊《科學》發表了一篇來自中國團隊的研究論文，揭示了
結核分枝桿菌透過抑制細胞焦亡（pyroptosis）逃脫免疫反應的一種新機制
。這一發現可以提高人們對結核病發病機制的理解，並且有望為防治結核病提供新的藥物靶標及干預策略。中國科學院微生物研究所的劉翠華研究員、汪靜專案研究員和北京師範大學的邱小波教授為共同通訊作者。
“焦亡”是一種程式性細胞死亡形式，
在細菌侵入後，宿主細胞透過焦亡釋放出胞內的一系列炎症介質，引起抗菌反應
。焦亡過程的一個特徵是炎症小體（inflammasome）剪下和啟用下游效應分子GSDMD，使剪下後產生的GSDMD-N聚集在質膜內側併產生孔洞。既往研究提示，炎症小體-細胞焦亡通路在宿主抵抗病原體感染過程中發揮重要作用。
然而，科學家們此次工作中證實
結核菌卻能夠透過重塑宿主細胞的膜質組成，逃逸這種免疫機制
。
▲研究示意圖：結核分枝桿菌透過劫持泛素重塑宿主細胞的膜脂穩態，進而抑制細胞焦亡（圖片來源：參考資料[1]）
為了鑑定出結核菌調控炎症小體-細胞焦亡通路的關鍵效應蛋白，研究人員首先對結核菌的整個基因組進行分析，篩選結核菌產生的真核樣分泌蛋白。根據研究人員的預測，這類真核樣分泌蛋白可以直接針對宿主細胞。
在200多個預測的蛋白中，研究人員鑑定出
結核菌在感染期間大量分泌的蛋白——磷酸酶PtpB
是宿主炎症小體-細胞焦亡通路的潛在抑制分子。
進一步機制研究表明，PtpB在結核菌感染時可定位至宿主細胞質膜，並依賴其磷酸酶活性作用於質膜上的磷脂醯肌醇-4-單磷酸（PI4P）及磷脂醯肌醇-（4，5）-二磷酸（PI（4，5）P2），從而抑制GSDMD-N在質膜上的聚集並阻止炎症介質IL-1β和IL-18的釋放。
研究人員注意到，PtpB雖然在細胞內有顯著的去磷酸化PI4P及PI（4，5）P2的功能，但它在細胞外僅表現出有限的脂磷酸酶活性。結構生物學分析表明，PtpB的酶活中心（P-loop）被掩蓋在一個蓋狀的柔性雙螺旋結構（lid）內，提示其磷酸酶活性可能受到動態調控。
▲PtpB與宿主泛素結合的互作介面（圖片來源：參考資料[1]）
結合之前的研究工作，劉翠華研究團隊推斷，PtpB的磷酸酶活性可能受到宿主細胞中特定分子的調控。循著這一線索，研究團隊發現，
PtpB的磷酸酶活性需要與泛素結合
。具體來說，PtpB依賴一個特殊的真核樣泛素結合模序（UIM-like），透過疏水相互作用結合宿主泛素並被其啟用，進而去磷酸化PI4P和PI（4，5）P2。
隨後的小鼠感染實驗證明，破壞PtpB的脂磷酸酶活性或泛素結合區域可以顯著增強宿主在感染早期依賴GSDMD的保護性免疫反應及清除結核菌的能力，並減輕宿主在感染晚期的病理性免疫損傷。
綜合上述結果，研究團隊最終揭示了
結核菌利用脂磷酸酶PtpB挾持宿主泛素進而抑制細胞焦亡的免疫逃逸機制，從而提供了基於病原-宿主互作介面的結核病治療新思路和潛在新靶標
。
劉翠華課題組的特別研究助理柴琪瑤、客座研究生餘珊珊以及博士研究生鍾延昭為該論文的並列第一作者，中國科學院微生物研究所的劉翠華研究員、汪靜專案研究員和北京師範大學的邱小波教授為共同通訊作者。這項工作得到了國家自然科學基金委、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、中國科學院青年創新促進會及中國博士後科學基金會的支援。
參考資料：
［1］ Qiyao Chai et al。， （2022） A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin。 Science Doi： https：//doi。org/10。1126/science。abq0132
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