許多中樞神經系統疾病與年齡相關，並非直接由基因突變引起。其中包括遲發性神經退行性疾病 （NDD），由於無法獲得大量人腦標本，這對生物醫學研究和藥物開發構成了挑戰。重程式設計技術的進步允許從誘導多能幹細胞 （iPSC） 或直接從體細胞 （iN） 中獲取神經元，從而生成更好的模型來理解新藥的分子機制和設計。
然而，
由於重新程式設計相關的細胞再生會重置供體細胞的老化標誌，因此 iPSC 技術面臨一些限制。
直接神經元重程式設計，由此形成神經元透過從體細胞直接轉化而無需經過多能中間階段，可以生成維持供體衰老和表觀遺傳特徵的源自患者的神經元。這方面可能有利於研究衰老在神經退行性變中的作用以及精細剖析潛在的病理機制。
該篇綜述比較了iPSC和iN模型的老化狀態，並探討這種差異如何影響 NDD體外模型的表型。
直接重程式設計和iPSC衍生神經元的衰老特徵
首先是表觀遺傳和轉錄特徵的變化。衰老變化包括整體異染色質減少、核小體丟失和重塑、組蛋白標記的變化、CpG島高甲基化的整體 DNA 低甲基化以及染色質修飾因子的重新定位。甲基化改變已經過校準以準確預測細胞年齡，並允許對 iPSC 衍生的神經元和 iNS 進行準確的老化表徵，
闡明控制兩種不同重程式設計策略的表觀遺傳機制及其對細胞的影響維持細胞年齡。
圖1 iPSC衍生和直接轉化神經元 （iN） 中的 DNA 甲基化
其次是線粒體功能的改變。線粒體是細胞主要能量發生器，也是細胞衰老和與年齡相關的 NDD 的主要目標。神經元線粒體透過調節能量代謝、細胞死亡、活性氧 （ROS） 產生、鈣穩態和大分子生物合成，在突觸傳遞和細胞存活中發揮重要作用。
神經元幾乎完全依賴於線粒體介導的葡萄糖氧化磷酸化來滿足其能量需求。
有研究發現，成纖維細胞衍生的iPSC和從 iPSC 重新衍生的成纖維細胞中線粒體質量和功能都有顯著改善，細胞重程式設計到多能狀態也被證明可以使線粒體相關細胞死亡機制恢復到胚胎階段。
這些細胞恢復線粒體功能和線粒體介導的細胞凋亡訊號，這對於防止在存在染色體和基因組突變的情況下可能發生的致癌轉化至關重要。
蛋白質穩態也非常重要。
據報道，從 iPSC 分化而來的中型多刺神經元 （MSN） 不含典型亨廷頓蛋白 （HTT） 聚集體，而經典亨廷頓蛋白 （HTT） 聚集體是 HD 的特徵，並且缺乏明顯的細胞死亡表型。相反，直接轉化為 MSN 的患者始終表現出突變 HTT （mHTT） 聚集體、mHTT 依賴性 DNA 損傷、線粒體功能障礙以及培養過程中隨時間的自發退化。
衰老特徵對腦疾病模型的影響
儘管許多NDD引起的突變已在很大程度上得到表徵，但由於缺乏與人類神經元生理學正確相似的模型，進行藥物篩選研究仍然非常困難。iPSC來源的神經元可塑性增加，可以更有效地誘導成熟表型。然而，iPSC 衍生的神經元表型更類似於胚胎階段，表觀遺傳老化重置，
因此對於建模與老化相關的疾病而言並不是最佳選擇。
直接重新程式設計能夠克服這個問題，但是轉化效率相對較低。
有的分化方案用於直接重程式設計 （PDR） 的多能性因子可以產生可擴充套件的神經元祖細胞 （iNPC），但是可能會改變表觀遺傳和轉錄衰老的特徵。比如使用SOX2和C-MYC從血細胞直接重程式設計會導致誘導神經元幹細胞 （iNSC） 早期階段與年齡相關的DNA甲基化特徵丟失。下表是使用iPSC 或直接重程式設計給神經退行性疾病建模的總結。
表1 iPSC 衍生和直接重程式設計衍生神經元中的疾病相關表型
未來前景
年齡與遲發性 NDD 發展具有相關性（圖2）。由於難以獲得可作為研究分子機制和測試藥理治療的平臺的人類細胞來源，神經變性模型一直具有挑戰性。在這種情況下，
iPSC 分化和直接神經轉換方法已成為獲得可在體外重現人類疾病表型相對可靠的工具。
圖2 年齡與遲發性 NDD 發展的相關性
使用 iNs 研究與年齡相關的疾病的一個主要障礙是再現性和效率差。
開發研究 NDD 和尋找潛在藥物的平臺需要足夠數量的可再生細胞，使用直接神經轉換協議將工具轉化為更大規模是一項挑戰。
參考文獻：
Aversano S， Caiazza C and Caiazzo M （2022） Induced pluripotent stem cell-derived and directly reprogrammed neurons to study neurodegenerative diseases： The impact of aging signatures。 Front。 Aging Neurosci。 14：1069482。doi： 10。3389/fnagi。2022。1069482
編譯作者： 原代美少女 （Brainnews創作團隊）
校審： Simon （Brainnews編輯部）
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