2021年6月22日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）宣佈批准由復星凱特開發的CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液（又稱阿基侖賽，FKC876），用於治療二線或以上系統性治療後復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。 這意味著是中國首款獲批上市的CAR-T細胞治療產品。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一種最常見的發展迅速的侵襲性疾病，是非霍奇金淋巴瘤最常見形式，約佔三分之二。73％的患者在二線治療或更晚階段無反應或復發。對於復發或對初始療法無反應的患者，提供持續反應的常規治療有限，中位預期壽命約為六個月。 與復發或難治的大型B細胞淋巴瘤作鬥爭的人們，無論是在身體還是情感上，都面臨著艱鉅的挑戰。
FKC876是復星凱特於2017年從吉利德科學（Gilead Sciences）旗下公司Kite Pharma引進Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）技術、並獲授權在中國進行本地化生產的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品。
Yescarta透過靶向B細胞表面的CD19抗原，引導並激活T細胞殺傷癌變的B細胞。Yescarta於2017年10月獲FDA首次批准，成為第二款CAR-T療法，同時也是首個獲批治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBLC）成人患者的CAR-T療法（作為三線療法）。截止目前為止，全球已有5款CAR-T藥物獲批上市，Kymriah、Yescarta、Tecartus及Breyanzi均以 CD19為靶點及以BCMA為靶點的Abecma。
在一項ZUMA-12的多中心、開放標籤、單臂2期臨床試驗中，入組40名高危大LBCL成年患者，試驗的主要終點是完全緩解率。結果顯示，Yescarta用於一線治療高危大B細胞淋巴瘤（LBCL），單次輸注後85%患者產生應答 （ORR），74%患者獲得完全緩解（CR）， 中位隨訪期9。3個月70%患者仍持續緩解。該試驗資料展示了Yescarta作為更早線療法的潛力，期待該藥能早日獲批，造福這類高危大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者。
隨著中國首個CAR-T細胞療法藥物的上市，中國將迎來井噴式發展。根據弗若斯特沙利文分析，預計全球CAR-T細胞療法市場的銷售價值達至2024年的66億美元，2019年至2024年的複合年增長率為55%。截至2030年，按銷售價值計，全球CAR-T市場規模預計達至218億美元，2024年至2030年的複合年增長率為22。1%。而國內血液腫瘤市場預計每年超過200億人民幣，而血液腫瘤與實體瘤相比，更是冰山一角。據資料顯示，中國實體瘤CAR-T治療的總體市場在10-15年後可達到3000億人民幣。
免疫治療將成為繼手術，放療，化療之後第四大腫瘤治療技術。CAR-T是一種經過基因修飾的T細胞，透過向患者DNA中匯入編碼CAR的基因對T細胞進行修飾，T細胞增殖後回輸患者體內表達CAR，從而啟動人體自然宿主防禦機制，對靶細胞進行殺傷，從而達到比普通T細胞更強的定位攻擊腫瘤細胞的能力。
2021年，在一項針對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗中，一名叫Emily的急性白血病患兒在二次復發無藥可救的情況下，透過靶向CD19的CAR-T治療，三週後腫瘤完全消失，至今Emily依然健康的生活，可以說是CAR-T創造了人類歷史的醫學奇蹟。
2017年美國FDA批准了兩項靶向CD19的CAR-T細胞療法上市，即諾華的Kymriah和kite的Yescarta。CAR-T至今已發展了5代。第五代CAR則是在第二代的基礎上，添加了啟用其他訊號通路的共刺激結構域，比如IL2-2R胞內結合SAAT3/5的結構域等。目前絕大多書公司產品以二代CAR-T技術為基礎，在此之上進行探索開發。
近年來，CAR-T細胞療法已成為全球研發熱點，臨床試驗數量呈井噴之勢。據華創證券研報顯示，截止到2020年6月30日，國內註冊CAR-T臨床試驗達到357項。在國內所有的CAR-T專案中，CD19是最常見的研究靶點，共175項，其次是BCMA靶點有43項，其他常見的靶點包括CD20，Mesothelin，PD-1/PD-L1和HER-2等。
CAR-T治療TOP20靶點
然而，在實體瘤方面，mesothelin是研究最多的靶點，共有21項在進行，其中8項為與其他靶點聯合進行。緊隨其後的是MUC1靶點，共14項，其他包括GD2，GPC3，HER2，EGFR，PSCA和TMSF1也是熱門研究靶點。
儘管CAR-T細胞療法的好處多多，但也存在不少問題和挑戰，比如毒副反應，細胞因子釋放綜合徵，神經毒性和脫靶效應，過敏反應等等。另外，在CAR-T生產流程過程中，面臨成本居高不下，生產週期長，植被流程複雜，質控環節眾多，這些都對生產提出了較高要求。相信未來，隨著技術不斷的發展，終究能克服。
撰文 |rayms
編輯 | 洋洋
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