KRAS 是結直腸癌（CRC）常見的突變基因，但長期面臨
「有靶無藥」
的困境。臨床研究資料支援聯合 MEK 抑制劑和 PI3K 抑制劑治療晚期 CRC 提高療效並避免耐藥。還有一些研究探索免疫治療與這些靶向抑制劑聯合的效果。近期 AACR 發表的一篇綜述對目前 RAS CRC 的研究進行了彙總。
背景
KRAS 突變（mt KRAS）是迄今為止已知的最主要的原癌基因突變之一，在結直腸癌（CRC）中的發生率約為
60%
。目前的臨床試驗資料為轉移性 CRC 患者使用 MEK 抑制劑聯合任一 PI3K 抑制劑提供了支援，該方案可避免產生耐藥性並且療效優於單藥治療。對於後線治療選擇有限的患者，也有臨床研究在評估免疫治療聯合不同途徑抑制劑的療效。這篇綜述討論了針對 KRAS 突變直接或間接治療的方法及臨床研究。
直接針對 KRAS 的靶向治療
KRAS 表面相對平滑，難以結合小分子藥物。近年來對 KRAS 蛋白質結構和功能的新見解揭示了靶向替代啟用 Ras 的可能性。2013 年，Ostrem 及其同事首次發現了選擇性靶向 KRAS G12C 突變中 12-半胱氨酸而不抑制野生型 KRAS 的化合物。這些化合物透過結合到核苷酸結合位點附近的口袋並防止 GTP 再復極，將 mt KRAS G12C 鎖定在其非活性 GDP 結合狀態。類似的直接靶向方法促使了
adagrasib、ARS-1620、ARS-853、SML-8-73-1 和 sotorasib
的開發，它們作為 KRAS G12C 等位基因特異性抑制劑，具有良好的治療潛力。相關臨床研究見表 1。
表 1 直接針對 KRAS 突變靶向治療結直腸癌的臨床研究
間接針對 KRAS 的治療
PI3K 抑制劑
主要包括三類：選擇性異構體、pan-PI3K 抑制劑和雙重 pan-PI3K 抑制劑。
許多 PI3K 選擇異構體（p110α，β，δ，γ）抑制劑治療晚期實體瘤、血液惡性腫瘤及淋巴瘤的臨床研究正在進行中。由於血液細胞限制性表達 p110δ 和 p110γ，因此與實體瘤相比，e PI3Kδ 和 PI3Kγ 選擇性異構體抑制劑在血液系統惡行腫瘤中療效更為顯著。
近期研究顯示抑制 p110α 或 p110β 可以導致 PI3K 訊號再啟用，因此會限制藥物的臨床療效。這些證據支援 pan-PI3K 抑制劑或聯合使用 PI3Kα 和 PI3Kβ 才能更好的抑制 PI3K 通路。pan-PI3K 抑制劑可以靶向 I 型 PI3K 激酶四種異構體（α， β， 214 δ， γ）。
這類藥物的主要缺陷在於廣泛的藥物相關不良反應，包括厭食、疲勞、噁心和高血糖，限制了藥物的使用劑量。雙重 PI3K-mTOR 抑制劑可以更有效的關閉 PI3K-AKT-mTOR 通路並導致腫瘤退縮。雖然雙重 PI3K-mTOR 抑制劑的臨床前資料及體外實驗顯示出很好的抑制腫瘤作用，但臨床效果令人不甚滿意。
AKT 抑制劑
大部分 AKT 抑制劑透過干擾 ATP 或部分結合於 ATP 結合位點阻斷AKT 1、2、3。雖然預計 AKT 的靶向選擇性高於 PI3K 抑制劑，但臨床結果並不令人滿意。AKT 抑制劑的副作用包括嚴重皮疹和高血糖。
一些藥物在 II/III 期研究中沒有顯示出臨床獲益。Enzastaurin 治療大腸癌的兩個 II 期臨床試驗（NCT00192114 和 NCT00437268）已完成，結果尚待公佈。
阿斯利康開發的 Capivasertib 在體內試驗中顯示可以抑制所有 AKT 異構體和 AGC 家族激酶。
Davies 及其同事報道 wt-RAS、PI3KCA 或 PTEN 突變細胞系對 capivasertib 敏感。Capivasertib 在實體瘤患者中的 I 期試驗（NCT01353781）顯示間歇給藥具有抗腫瘤活性，目前正在進行 II 期聯合治療研究（NCT02576444）。
mTOR 抑制劑
大部分 mTOR 抑制劑單藥治療 mCRC 患者的研究沒有顯示出臨床獲益。可能與 elF4E 結合蛋白 1 激酶導致的耐藥有關。聯合上游受體抑制劑成為研究焦點。
I/II 期臨床研究顯示everolimus 聯合改良 FOLFOX-6+貝伐珠單抗一線治療 mCRC 患者，96% 的患者 PFS 超過
6 個月
（NCT01047293）。多中心 II 期研究 （NCT01058655） 顯示 everolimus 聯合另一類 VEGF 抑制劑 tivozanib 耐受性良好。Everolimus 聯合伊利替康和西妥昔單抗已顯示出對復發的 KRAS 野生型 mCRC 患者的獲益 （NCT00478634 & NCT00522665）。
RAF 抑制劑
一代 BRAF 抑制劑靶點為 BRAF 激酶區，包括vemurafenib， dabrafenib， encorafenib， 和 sorafenib均對BRAFV600EmCRC 患者進行過嘗試。
Vemurafenib 單藥效果欠佳，聯合治療可以提高療效，上海長征醫院目前正在招募進展期BRAFV600EmCRC 患者，評估 vemurafenib+西妥昔單抗+FOLFIRI 的療效（NCT03727763）。
Dabrafenib 聯合帕妥珠單抗及 MEK1/2 抑制劑 trametinib 的研究顯示出抗腫瘤活性。
Encorafenib 正在進行多項 III 期研究，包括與納武利尤單抗，西妥昔單抗，MEK 抑制劑 （binimetinib）， PI3Ka 抑制劑 （alpelisib）， 細胞毒藥物 （5-FU， 貝伐珠單抗，卡培他濱，伊立替康，亞葉酸鈣，奧沙利鉑） 的聯合治療，前景光明。
MEK 抑制劑
目前最具前景的 MEK 抑制劑是binimetinib和trametinib， II/III 期臨床研究正在進行中。
ERK 抑制劑 RAF 和 MEK 藥物的耐藥與 ERK1/2 再活化有關，因此阻斷 ERK1/2 可以克服上游 RAF 和 MEK 抑制劑的耐藥問題。但是目前仍不清楚 ERK 抑制劑的療效是否優於 MEK 抑制劑。
免疫檢查點抑制劑（ICIs）
ICIs 在 CRC 中的臨床獲益主要侷限於微衛星高度不穩定（MSI/dMMR）患者。該亞組約佔所有 CRC 的15%。MSI-H CRC 的特點是腫瘤微環境中大量的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和較高的免疫原性。值得注意的是，MSI-H 患者 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 表達水平較高。因此，ICIs 阻斷 PD-1/PD-L1 及 CD80/CTLA4 可增強 T 細胞活化並促進腫瘤細胞殺傷。臨床前實驗報道了 PD-1 或 PD-L1 抗體與 MEK 抑制劑聯合的協同治療效應。動物實驗表明這種聯合治療顯著抑制腫瘤生長並增加腫瘤內CD4+和CD8+T 細胞。
2018 年伊匹木單抗聯合納武利尤單抗或納武利尤單抗單藥批准用於 MSI-H mCRC。II 期 NICHE 及 CheckMate142 研究目前正在進行，研究主要評價伊匹木單抗、納武利尤單抗聯合 COX2 抑制劑 celecoxib， MEK 抑制劑 cobimetinib， 抗 CD38 抗體 daratumumab， 或抗 LAG-3 抗體 BMS 986016 對於 CRC 的療效（NCT03026140， NCT02060188）。與此同時有研究報道，單倍劑量伊匹木單抗聯合雙倍劑量納武利尤單抗對 dMMR 患者有效。
近日，伴隨 NCT03785249， NCT03475004， NCT03374254， NCT02563002 等研究，帕博利珠單抗獲批用於 MSI mCRC。Le 及其同事發現 MMR 狀態與患者
帕博利珠單抗
的獲益情況相關（NCT01876511），
PFS 率為 78%
。Andre 和 Le 的研究進一步支援帕博利珠單抗單藥治療 MSI-H CRC。但是帕博利珠單抗聯合治療對於 MMR CRC 沒有顯示臨床獲益（NCT02981524）。另一項 II 期研究評估了 PD-L1 抗體 Avelumab （NCT03150706） 對 MSI-H 或 POLE 突變 mCRC 的療效。Atezolizumab 單抗治療 dMMR/MSI-H mCRC 也有少量研究正在進行 （NCT02997228， NCT03866239， NCT02912559）。
到目前為止，ICIs 在 dMMR/MSI-H 患者亞組中非常成功，但對於 MMR CRC 患者不敏感。需要進一步的努力來確定哪些亞組患者可以從 ICI 聯合治療中獲益。期待 ICI 能儘快成為 dMMR mCRC 的標準治療方案。
圖 1 KRAS 結直腸癌靶向治療研究示意圖（圖源：參考文獻 1）
寫在最後
總之， 隨著分子治療的進步，CRC 的治療有了很大進展。早期關注的焦點集中在開發上游 PI3K 和 RAF 抑制劑，從而阻斷 mTOR 和 ERK 的啟用。後來人們發現 RAS 腫瘤細胞可以透過動態重組下游訊號網路來再活化 mTOR 和 ERK 繼而導致上游抑制劑的耐藥。不同分子亞型會顯著影響 CRC 的預後及治療策略。這意味著未來 CRC 臨床研究需要考慮多重耐藥機制、不同的分子亞型、患者預後及生物標誌物等分層因素。目前多項靶向抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療的臨床研究正在進行中。
本文僅供醫療衛生等專業人士參考
策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS
參考文獻
1 Teoa MY ， Fonga JY， Lim WM， et al。 Current advances & trends in KRAS targeted therapies for CRC。 DOI： 10。1158/1541-7786。MCR-21-0248