引言
支氣管熱成型術的治療優勢在於對於寡細胞型或氣道重塑明顯、氣道壁增厚充血水腫的患者療效較好，在靶向藥物時代到來之前，是重度哮喘的重要治療手段，但微創手術治療很難完全避免氣道出血、反覆感染等併發症的出現。本例患者的特殊性在於隱匿性氣道先天結構異常，導致熱成型術失敗，雖然罕見，但也提出了熱成型術術前評估的重要性，尤其是氣道結構方面不能忽略，超薄層CT和氣道三維重建也是需要考慮的方面。提示：本例患者術後出現的前胸痛可能因熱成型術射頻消融後刺激支氣管周圍無菌性炎症性疼痛導致，故有創治療在這部分患者中應該慎之又慎，首先從無創的炎症機制著手療效和安全性更佳。
患者3歲時無明顯誘因下夜間反覆出現呼吸加粗伴有喘息，31歲已是名副其實的「老病號」……重度哮喘診斷前，還需要排查哪些因素？
這是一名31歲的年輕女性，卻是我們科的「著名」患者。從急診到專病門診，從專家門診到病房，幾乎每一位醫生、護士都認識她。
31歲，卻已經是一名「老」病人
：患者3歲時無明顯誘因下夜間反覆出現呼吸加粗伴有喘息，後於當地醫院就診，診斷為「哮喘」，給予強的松半片+博利康尼平喘治療後夜間喘息症狀明顯緩解，於6歲時停藥；9歲時再次出現間斷髮作性咳嗽、咳白色泡沫樣痰、伴有喘息，大約1-3個月發作1次，每次發作時均需靜脈用藥後緩解。自覺多以飲食不當誘發哮喘發作，辛辣，海鮮等都不敢碰。
患者自26歲起慕名來我院哮喘門診就診，根據當時的哮喘嚴重度評估，給予信必可320ug Bid聯合順爾寧治療，後發作次數較前明顯減少，每次發作時吸入沙丁胺醇即可緩解。但近2年患者自覺發作較前頻繁，且每次發作需靜脈使用激素方可緩解。
2016年診斷為「重度哮喘」入院進一步治療。
追問其既往史、家族史及過敏史等情況：
患者自訴面板過敏原點刺-雞蛋、牛奶過敏，但目前進食雞蛋牛奶無不適。既往厄多司坦、阿奇黴素、林可黴素、莫西沙星、蘇黃止咳膠囊過敏。其母祖輩有哮喘病史，患者無吸菸史，因哮喘病一直間歇待業在家，否認職業有毒有害粉塵等特殊環境接觸史。
入院後查體：
患者有輕度的皮質激素面容和向心性肥胖。生命體徵平穩，神志清楚，顏面部無皮疹，口唇無發紺，雙肺呼吸音清，未聞及幹、溼性囉音，心腹及神經系統查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。
以下是患者入院當時於我院門診檢查肺功能及肺部影像學等資料：
其中肺功能檢查提示重度阻塞性通氣功能障礙。因患者中高劑量ICS/LABA病情原因無法停用，故未行支氣管舒張試驗，FENO：28ppb。胸部影像學：外院胸部CT報告提升兩肺未見異常，我院胸片大致正常。
其餘輔助檢查IgE 321。0 IU/mL；屋塵蟎特異性IgE 27。1KUA/L；粉塵蟎特異性IgE 17。8KUA/L；其餘吸入性過敏原檢查均陰性。外周血嗜酸粒細胞絕對計數：0。01*109/L。
分析該病例的特點：
首先，患者為年輕女性，年幼起病，慢性病程，反覆發作性胸悶氣促20餘年，近2年有逐漸加重趨勢。其次既往在GINA推第4級治療方案治療後仍然出現病情反覆加重，頻繁住院。在對哮喘治療依從性、合併症等因素進行入院排查和確認後，我們臨床診斷其為早髮型過敏性哮喘。雖然看似整個診斷結論十分明確。
但在高階梯治療的前提下哮喘控制測試（ACT）評分僅 12 分，究竟診斷為難治性哮喘？還是重度哮喘？
我科PCCM學員朱海星認為：
哮喘的本質是慢性氣道炎症。但某些哮喘患者的病情較其它患者更嚴重，他們通常需要接受大劑量藥物治療方能控制疾病或者在大劑量藥物治療的同時仍然出現病情反覆加重，頻繁住院。實際上臨床上大約有5％-10％的哮喘患者接受GINA推薦的第4級治療方案治療後仍然難以達到有效控制，這些患者儘管為數不多，卻消耗了80％與哮喘相關的醫療資源，而且病情遷延，死亡風險高，是臨床醫生面臨的巨大挑戰。1977年，美國胸科學會（ATS）首次採用「難治性哮喘」來概括這一類哮喘，並於2000年擬訂了診斷標準：具有以下1個或2個主要特點：1）需要持續應用或接近持續應用（1年中超過50％的時間）口服激素治療；2）需要應用高劑量吸入型糖皮質激素治療，同時具備以下次要臨床指標中的2個：①除需要持續應用口服激素治療外，還需要使用長效β2腎上腺素受體激動劑、茶鹼或抗白三烯類藥治療；②每日或近乎每日均需要使用短效腎上腺素受體激動劑緩解症狀；③持續的氣流阻塞（FEVl小於預計值的80％；最大呼氣流量日變異率超過20％）；④每年急診就診次數超過1次；⑤每年需要使用超過3次的口服激素治療；⑥口服激素或吸入型激素減量小於或等於25％即導致哮喘惡化；⑦過去有過瀕死的哮喘發作。
這一標準包含了以往的 「重度（症）哮喘（severe asthma）」、 「激素依賴／抵抗性哮喘（steroid．dependent and／or resistant asthma）」、「難以控制的哮喘（difficult to control asthma）」、「控制不良的哮喘（poorly controlled asthma）」、「脆性哮喘（brittle asthma）」及「不可逆性哮喘 （irreversible asthma） 」等概念。
隨著GINA的逐年更新，每個級別的推薦哮喘治療也逐漸改變。近年來GINA更新了難治性哮喘以及重度（症）哮喘的定義。重度哮喘定義是指依從性好且吸入技術正確，經最佳化的高劑量 ICS/LABA 治療後仍未控制，或需要高劑量 ICS/LABA 才能維持控制者。其中重度哮喘的定義只需根據 ICS 治療強度與治療反應評估就可做出重度哮喘的診斷。所以，根據這個患者的病情，毫無疑問屬於重度哮喘。
我科倪穎夢主治醫師認為：
GINA指出，未控制哮喘或難治性哮喘取決於多種因素，如吸入器使用不正確，治療依從性差，吸菸或合併其他疾病，或者診斷不正確等。重度哮喘其實是難治性哮喘的一個子集，專指那些儘管堅持最最佳化的大劑量ICS-LABA治療仍未得到控制的哮喘，或當大劑量ICS-LABA減量時出現病情惡化的哮喘。而難治性哮喘如果在解決了吸入器技術和依從性等促成因素後有明顯改善，則不應歸類為重度哮喘。
重度哮喘表現為控制水平差，具有高度的哮喘急性發作、肺功能損害風險與藥物不良反應風險，嚴重影響患者生活質量。目前重度哮喘的病因、發病機制尚未完全闡明，糖皮質激素抵抗、氣道重塑及反覆氣道感染是目前認為導致重度哮喘的常見病因。
值得注意，哮喘急性發作時根據病情嚴重程度可分 4 個等級，分別為輕度、中度、重度與危重度，「重度急性發作」與「重度哮喘」是完全不同的兩個概念，前者僅為急性發作時的分級。
本例年輕女性哮喘患者，從病史特點上分析，符合重度哮喘的定義和特徵，且前期經過規律的中高劑量ICS/LABA吸入治療病情得到部分緩解，治療依從性和吸入方法正確性干擾治療結果的因素可以排除，環境等過敏原無法規避因素也可排除，但需要對其潛在合併症如胃食道返流、上氣道疾病和心理性疾病進行相應的評估和必要的診治。
既往AIR、RISA 及 AIR2 等研究結果證實，治療組AQLQ評分明顯優於對照組……支氣管熱成形術這種新方法是否可帶來曙光和希望？
患者入院後，透過詳細詢問病史並檢查藥物使用情況，再次逐步排除吸入藥物技巧掌握不佳、依從性不佳、持續過敏原暴露、合併鼻竇炎、胃食管返流，睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵等疾病。
分析：本例患者為青年女性，既往在大劑量ICS-LABA甚至全身靜脈激素治療後仍然出現病情反覆加重，頻繁住院。對於重度的過敏性哮喘患者，反覆升級治療方案，哮喘仍未完全控制，還有其他方法嗎？
2014年3月，我國正式批准支氣管熱成形術（Bronchial Thermoplasty， BT）技術應用於難治性哮喘的治療。既往AIR、RISA 及 AIR2 等研究結果證實，治療組AQLQ評分明顯優於對照組，急性哮喘對生活、學習、工作的影響顯著降低。術後5年隨訪結果顯示，受試者哮喘急性發作次數、急診率較術前顯著減少，ICS使用劑量較治療前減少，高解析度CT提示氣道結構未見明異常。但目前，關於BT治療前後氣道病理生理改變的研究較少，BT 對患者氣道症狀改善的機制仍不清晰。有研究發現BT治療後ASM、上皮下基底膜厚度、粘膜下神經、神經內分泌上皮細胞、ASM相關神經等均較治療前顯著減少，且這些改變與患者臨床症狀的改善、急診率的下降、生活質量的提高相關。
患者於2016年9月7日、2016年10月18日、2016年11月30日行3次支氣管熱成型術。（當時我國尚未獲批哮喘靶向藥物）其中，第2次支氣管熱成型術前，患者自訴病情有明顯好轉，活動耐量上升，無哮喘急性加重，ACT評分 18分。期間藥物調整為順爾寧10mg qn+信必可160ug 2吸 bid維持治療，症狀控制較平穩。2016年11月30日行第3次支氣管熱成型術後，患者自訴症狀較前略有惡化，但無急性加重。ACT評分 14分。期間藥物調整為順爾寧10mg qn+信必可160 2吸 bid＋思力華 1吸 qd維持治療。熱成型術後仍反覆出現急性加重（2017-1、2017-5、2017-7、2017-8），需住院全身激素治療，最高用到甲強龍120mg，且頻繁出現心前區疼痛，服用PPI抑酸治療無效，休息或使用抗生素後可緩解。每次查EKG，心肌蛋白等心臟指標均正常。期間維持治療方案：信必可320 1吸 bid＋思力華 1吸 qd＋順爾寧 10mg qn，輔以霧化治療，不規律予美卓樂治療。其中2017年9月28日，患者因氣促症狀加重再次入院，入院後血常規：WBC 12。25x109/L，Neu% 89。9％；CRP 11mg/L；肝腎功能、電解質均正常。故予羅氏芬抗感染，予甲強龍20mg q12h×5天，病情穩定後予逐步減量為潑尼松15mg bid口服，並輔以普米克令舒+特布他林+愛全樂霧化擴張支氣管治療及對症治療。期間，曾行誘導痰檢查，但誘導過程中患者再次出現哮喘加重而導致誘導失敗，結合患者氣管鏡檢查中肺泡灌洗液細胞分類中性粒細胞偏高的結果，給予羅紅黴素1片qd口服治療。（患者阿奇黴素自訴有不良反應）
思考：患者支氣管熱成型術治療失敗，可能的原因是什麼？
1、呼吸道感染未控制
2、焦慮抑鬱導致的疾病加重
3、心源性疾病（冠狀動脈供血不足導致的胸悶）
4、過敏性疾病因素未控制
5、存在氣道解剖結構異常
答案當然只有一個。考慮患者氣管熱成型術治療效果不佳，複查氣管鏡進一步排查相關原因，發現患者存在先天性支氣管閉鎖（右上葉）。同時，回看了第一次熱成型術的錄影，發現在首次治療前患者就存在該解剖結構的異常，但該結構異常較隱匿，右下葉的支氣管已經完全移位至上葉開口位置。同時經與放射科疑難會診中心主任溝通後完善胸部超薄層CT並查閱文獻證實：先天性支氣管閉鎖（右上葉），右中葉支氣管分支側枝發育成右上葉。
患者雖符合奧馬珠單抗的適應症，但卻不屬於最佳療效的人群特徵……表型多樣，內型複雜，重度哮喘精準治療任重道遠
在診治過程中，本例透過支氣管鏡及超薄層CT發現並證實存在先天性右上葉支氣管閉鎖。先天性支氣管閉鎖（congenital bronchial atresia，CBA）是臨床少見的先天性畸形，男性患者約佔60％，女性約佔40％。男性平均每10萬人發病1。2人。
支氣管局灶性中斷，遠端黏液嵌塞，阻塞肺段肺氣腫改變是支氣管閉鎖的CT三聯徵。支氣管鏡檢查可發現盲端，也可無異常。CBA在1953年首次由Ramsay報道，是臨床上少見的先天性畸形。最常見的閉鎖部位為左肺上葉尖後段。在一份101個病例綜述中，64％的患者閉鎖部位均為左肺上葉。
本例患者閉鎖部位為右肺上葉，較為罕見。目前認為由於葉、亞段及遠端支氣管分別於胚胎期的第5、6、16周出現，故有理論認為是由於胚胎期16周以後可能出現的宮內缺血所導致阻。因閉鎖支氣管遠端所屬支氣管發育正常，所以部分觀點認為該病也可能是胎兒期創傷導致區域性支氣管發育中斷所致，而不是發育異常的結果。
先天性支氣管閉鎖的病理改變為閉鎖支氣管近端中斷，遠端支氣管擴張，並且由於分泌黏液功能保留，管腔內可有黏液栓塞，閉鎖遠端的支氣管及肺組織大體發育正常，但肺泡數量減少，肺組織透過孔氏孔、支氣管肺泡管等進行側支通氣。受累的肺組織由於活瓣現象導致空氣瀦留，肺泡擴張，但肺泡壁無明顯破壞。從患者既往病史、診治過程分析，本例患者先天性支氣管閉鎖可能與其反覆發作的哮喘症狀有關。但目前，較少有關於先天性支氣管閉鎖引起哮喘症狀的相關病例報告。
思考：患者支氣管熱成型術治療失敗，後續的治療如何選擇？
1、繼續口服激素治療
2、考慮奧馬珠單抗靶向治療
3、長療程大環內酯類抗炎治療
4、手術治療異常氣道解剖結構
5、減肥手術治療
答案也只有一個。考慮患者曾行支氣管熱成形術，哮喘控制仍未達理想效果，遂進行多學科會診。經過當時國際及國內專家會診後意見，患者先天性解剖結構異常，後續治療方案為按需加入霧化吸入平喘藥物，長期維持哮喘穩定期治療，急性期進行對症處理。至2018年3月以後，中國首個重度哮喘靶向藥物——奧馬珠單抗上市，因患者有過敏性哮喘的疾病特徵，故開始奧馬珠單抗治療，根據初始總IgE水平和患者體重，給予每月一次450mg皮下注射治療至今。患者仍有反覆急性加重，加重後出現胸痛，給予全身激素及頭孢克洛或者靜脈用頭孢西丁後可好轉，但總體發作頻率及全身激素使用劑量和頻次較奧馬珠單抗使用前略有好轉。
我科湯葳主任醫師總結：
回顧本例年輕女性哮喘患者，從病史特點上分析，符合重度哮喘（難治性）的定義和特徵。在確定患者難治性哮喘前，首先必須對哮喘診斷、依從性、合併症等因素進行排查和確認。該患者除了後期發現的罕見氣道先天異常以外，符合早髮型過敏性哮喘的疾病特徵。目前這類患者首選的附加治療應該考慮奧馬珠單抗靶向治療，但因治療時代的因素先選擇了支氣管熱成型術治療。奧馬珠單抗的靶向治療針對的是有過敏靶點的重度哮喘，對於多種過敏性疾病的合併（如鼻炎、鼻竇炎、過敏性蕁麻疹、食物過敏等）也有綜合治療的療效。本患者除了過敏性哮喘以外，其他過敏症狀目前不明顯，外周血嗜酸粒細胞不高，FENO不高，所以雖然符合奧馬珠單抗的適應症，但從目前回顧性分析的療效指標來看，不屬於最佳療效的人群特徵。
支氣管熱成型術的治療優勢在於對於寡細胞型或氣道重塑明顯、氣道壁增厚充血水腫的患者療效較好，在靶向藥物時代到來之前，是重度哮喘的重要治療手段，但微創手術治療很難完全避免氣道出血、反覆感染等併發症的出現。本例患者的特殊性在於隱匿性氣道先天結構異常，導致熱成型術失敗，雖然罕見，但也提出了熱成型術術前評估的重要性，尤其是氣道結構方面不能忽略，超薄層CT和氣道三維重建也是需要考慮的方面。且本例患者術後出現的前胸痛可能因熱成型術射頻消融後刺激支氣管周圍無菌性炎症性疼痛導致，故有創治療在這部分患者中應該慎之又慎，首先從無創的炎症機制著手療效和安全性更佳。
參考文獻
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專家介紹
湯葳
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 主任醫師；上海交通大學醫學院副教授；中華醫學會變態反應分會青委副主任委員；中華醫學會呼吸病分會哮喘學組委員；中國醫師協會呼吸病分會呼吸變態反應學組委員；上海醫學會變態反應分會副主任委員；上海基層呼吸疾病防治聯盟副主席；上海醫師協會變態反應分會委員；上海市呼吸質控專家；香港大學訪問學者；加拿大McMaster大學博士後；榮獲中國醫師協會優秀中青年呼吸醫師獎；中華醫學會變態反應分會首屆“十大傑出青年”；上海市科技進步獎二等獎；中華醫學會高影響因子論文獎。
朱海星
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 主治醫師；美國範德比爾特大學訪問學者；瑞金廣慈青年學者；中國肺癌防治聯盟肺癌內鏡篩查與診治委員會委員；主持國家自然科學基金青年課題1項；“瑞金呼吸與危重症”等多家健康公眾號專欄作家與編輯；榮獲美國ATS胸科醫師大會青年醫師者獎。
本文完
採寫編輯：冬雪凝；排版：Jerry
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