審閱者： 王玉霞（北京醫院）

本文提要

雙管齊下：哮喘易感基因怎麼找

眼前一黑：易感基因居然那麼多

精挑細選：說說六個基因與哮喘

挑戰疾病：哮喘遺傳與個體診療

哮喘是一種在基因-環境的相互作用下發生髮展的異質性疾病——這種定義，就算是專業人士看來也是無聊得很，但說起它的表現——

是不是你們一家到了換季時都多少有些“敏感”？

是不是爸爸流鼻涕、媽媽面板癢、小孩兒發哮喘？

是不是常常聽到“他爸爸小時候哮喘，所以他現在也哮喘”？

的確是這樣，哮喘和遺傳和環境都密切相關，而說起遺傳我們就不得不聊聊哮喘的易感基因了！

一、雙管齊下：哮喘易感基因怎麼找

哮喘一方面受到變應原、刺激性氣體、運動等環境因素的影響，但另一方面遺傳因素也極大地影響了個體對於哮喘的易感性——哮喘的遺傳度達到 36%~79%，64。5% 的哮喘患者的家裡人也在為噴嚏、鼻涕、氣喘而煩惱，爸媽得了哮喘，你 45。5% 逃不掉！

基因，決定了你容易得哮喘。

而想要找到哮喘的易感基因，主要有兩種方法：候選基因和定位克隆。

候選基因是指從一些人們已經瞭解其功能的基因中，挑選出可能與哮喘有關的部分基因，假設其與哮喘有關，比較哮喘患者與正常人之間等位基因和基因頻率之間的差異。

換句話說，我們先猜測一些“嫌疑人”，然後再看看它是不是真的“犯罪”了。透過這一方法，人們已經篩選出了 100 多個哮喘易感基因。

定位克隆是以家系或者易感人群為基礎，透過 DNA 分子標記、全基因組掃描、連鎖分析等步驟逐漸鎖定易感基因的位置。

這相當於直接“大海撈針”，從所有的基因裡挑出那些哮喘易感基因。得益於全基因組關聯研究 （GWAS） 等方法進步，近年來已經確定了多個哮喘易感基因的分佈位點。

同時，這兩種方法不但能雙管齊下、各司其職，往往還能聯合應用，透過定位候選克隆的方法更快地找到哮喘這一複雜的多基因遺傳性疾病的易感基因，為闡明疾病發病機制和更好的診療打下基礎。

二、眼前一黑：易感基因居然那麼多

哮喘是一種多基因遺傳性疾病，那麼到底有多少易感基因讓人容易得哮喘呢？

答案是很多、很多、很多……多到人們還沒來得及完全搞清楚。

根據 2006 年 Ober 和 Hoffjan 關於哮喘和變應性疾病的文獻綜述，在 492 篇文獻中總共提及了 118 個哮喘及變應性疾病的易感基因，其中在 10 個以上獨立樣本中獲得重複的基因有 10 個；

而 2008 年 Vercelli 發表在 Nature Reviews Immunology 上的綜述中提及的哮喘及變應性疾病相關的易感基因已經多到令人眼花繚亂。

圖片來源：騰訊醫典

隨著 2007 年第一篇利用了 GWAS 方法研究哮喘易感基因的文獻發表於 Nature，哮喘易感基因的研究進入了一個新的時代，到了 2015 年，僅 GWAS 方法報道的哮喘易感基因就已經超過 1000 個。

不過，這一研究方法雖然能篩選出大量疾病相關的新基因、新通路，但卻無法告知人們這些基因在哮喘發生發展中所起到的作用。

圖片來源：騰訊醫典

儘管有那麼多基因被認為和哮喘發病有關係，但基因引發哮喘發病的具體機制依然不十分清楚。

人們將透過候選基因篩選發現的哮喘易感基因三組：第一組與觸發免疫應答、Th 細胞分化相關；第二組與 Th2 細胞分化和功能作用相關；第三組則與上皮細胞及其分泌的許多細胞因子相關。

而透過定位克隆方法發現的哮喘易感基因的功能則不完全清楚，想要了解 GWAS 方法篩選出的哮喘易感基因更是一大挑戰。

圖片來源：騰訊醫典

三、精挑細選：說說六個基因與哮喘

“他爸爸小時候哮喘，所以他現在也哮喘。”——雖然目前對於哮喘的遺傳學研究還有許多不足，但也早已不再是生活經驗水平的推測了。

目前，有一批哮喘易感基因研究較多，人們不但從多個人群中驗證了其與哮喘的相關性，還初步探索了其與哮喘相關的功能機制，如 ORMDL3、ADAM33、ADRB2 等。

而在中國人群中，則有薈萃分析認為 ADAM33、FCER1B、RANTES、TNF、ACE、ADRB2、IL-4R 和 IL-13 可以被認為是中國人群的哮喘易感基因。

於是，結合關聯性與功能機制，1000 多個基因中有六個基因脫穎而出，讓我們來看看有哪些！

1、ORMDL3

：GWAS 的里程碑

ORMDL3 基因作為世界上第一個透過 GWAS 方法被發現的哮喘易感基因，自 2007 年被發現以來一直是研究的熱點之一，其與哮喘的緊密聯絡在國外多個研究中均得到了驗證，在中國也有兩個相關的研究重複出這一結果。

目前認為這一基因與非炎症情況下的氣道反應性增加和氣道重塑增加相關，表現為氣管平滑肌數量增加及纖維化。

這一基因的變異可能導致人的氣道對外界刺激變得“敏感”，自然更容易發生哮喘。

雖然尚未出現干預這一機制的藥物，但作為迄今與哮喘關聯最緊密的基因之一，不失為一個很好的藥物靶點。

2、ADAM33

：氣道功能會改變

ADAM33

基因在全世界超過 33 個人群中的研究均表明其與哮喘的關係緊密，有證據表明其許多變異均是哮喘的危險因素，在亞洲人群中甚至還有許多獨特的哮喘相關變異，在歐美及拉美人群中未得到陽性結果，這一發現在中國的多個研究中也得到驗證。

ADAM33 屬於鋅指依賴性金屬蛋白酶基因超家族，其名稱讓人云裡霧裡，其功能也不甚清楚。

不過，由於其在氣管平滑肌、上皮、成纖維細胞中的高表達，並能促進血管生成、刺激細胞增殖，因此人們推測其在氣道重塑中發揮重要作用。

同時，環境因素也能影響這一基因的甲基化等表觀遺傳變化，也就是說，環境因素能夠影響到這一基因的表達。

因此，研究環境-基因的相互作用，可能是揭秘這一基因與哮喘關係的突破口。

3、ADRB2

：藥物效應要看它

在哮喘易感基因的研究中，ADRB2 基因得到陽性結果的文獻達到 40 篇以上，其中也包括一些針對中國人群的研究。

ADRB2 基因的變異與哮喘嚴重程度、支氣管擴張程度及藥物的治療反應相關。

其某些變異能夠下調氣管 β2 腎上腺素能受體的數量，從而影響到支氣管舒張劑的療效，而某些變異又能使患者對於氨茶鹼及 β2 腎上腺素能受體激動劑（如沙丁胺醇、特布他林等）的治療反應良好。

4、IL4

、IL4RA、IL13：哮喘三姐妹

IL4、IL4RA 編碼的白介素 4 在哮喘相關的 Th1/Th2 失衡免疫紊亂中起著重要作用，有許多文獻報道其與哮喘、血清 IgE 水平增高、肥大細胞增多、肺功能下降等相關，中國人群中也可見到相關報道。

IL13 基因與哮喘的嚴重發作相關，與白三烯調節劑的治療效應也有關係，可能是該類藥物療效的靶點。

這組基因經常協同研究，發現基因-基因之間有許多相互作用，共同提高了個體對於哮喘的易感性。

這些易感基因與哮喘的發病、加重、緩解、治療效應等均有關係，也許未來我們提起哮喘的時候，將不再是給出一句乾巴巴的定義，也不僅僅語焉不詳地稱其為複雜的多基因疾病，而是能夠清楚地從基因水平對其作出診斷，並以此為基礎選擇最為適宜的預防、控制、治療方案。

四、挑戰疾病：哮喘遺傳與個體診療

哮喘作為一種環境-基因共同作用引起的多基因遺傳病具有顯著的異質性，實驗結果相互矛盾的現象也並不鮮見。

然而，哮喘基因研究的意義不言而喻，對哮喘“遺傳密碼”的探索或能闡明哮喘的發生發展的具體途徑；

篩選易感人群進行早期干預、早期診斷，降低哮喘發病率；

確定遺傳因素導致藥物反應的差異，為臨床用藥提供指導，推動個體化治療，乃至為新藥的開發提供靈感。

儘管目前哮喘遺傳研究的進展並不十分迅速，遠遠沒有達到已經“揭秘”的程度，但隨著各類研究手段的進步，基因-基因、基因-環境關係的探索，相信未來我們可以最終“揭秘”哮喘的“遺傳密碼”！

*本文內容為健康知識科普，不能作為具體的診療建議使用，亦不能替代執業醫師面診，僅供參考。