紫杉醇（Paclitaxel）是腫瘤學家常用的一種老的備用藥物。然而，在使用該藥物治療的乳腺癌患者中，只有大約一半的患者看到他們的腫瘤縮小或消失，科學家們沒有辦法知道哪些患者會受益。不過，這種情形可能很快就會改變。

在一項新的研究中，美國威斯康星大學麥迪遜分校細胞與再生生物學教授Beth Weaver領導的一個研究團隊透過對患者樣本的分析，發現了乳腺癌的一個關鍵特徵使乳腺癌對紫杉醇治療變得敏感或抗性，而且這可能被用來幫助識別哪些患者最有可能取得治療成功。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Chromosomal instability sensitizes patient breast tumors to multipolar divisions induced by paclitaxel”。

Weaver說，“這是一個巨大的問題。近一半接受這種藥物治療的患者可能會出現一些相當大的副作用而沒有任何治療效果。”

這一發現的關鍵是在大約一半的乳腺癌中發現的由細胞不正常分裂時發生錯誤造成的染色體不穩定性。

身體中幾乎所有的細胞都會分裂。這是有機體生長和適應的方式。在有絲分裂過程中，初始細胞的遺傳物質以染色體的形式在兩個相同的子細胞之間平均分配或“分離”。當它不能順利進行時，染色體分佈變得不平衡或“錯誤分離”，每個子細胞含有不正確數量的遺傳物質。這是癌症的一種特徵。

較低的錯誤分離率（染色體不穩定性）可以促使細胞開始不受控制地分裂，並導致腫瘤。然而，如果這種錯誤分離是極端的，它會導致細胞死亡。

這些作者發現表現出高水平染色體不穩定性的乳腺癌患者對紫杉醇更敏感，腫瘤抑制效果更好，這意味著它可能是紫杉醇治療取得成功的難以捉摸的預測因素。

Weaver說，“這將具有巨大的意義。你可以在診斷活檢留下的組織中測量染色體不穩定性，反正患者需要做這種活檢，並有可能將這種組織用於生物標誌物測試。”

Weaver從她讀研究生時起就在實驗室裡研究紫杉醇，但她逐漸將重點轉移到研究這種常用的化療藥物如何在乳腺癌患者的癌細胞中發揮作用。

紫杉醇化學結構式。

人們曾經認為，紫杉醇是透過阻止癌細胞分裂而發揮作用的。但在之前對使用標準、高劑量紫杉醇方案的患者進行的研究中，Weaver、她的同事Mark Burkard以及他們的研究團隊發現這一模式並不成立。相反，他們發現該藥物擴大了分裂中的癌細胞的錯誤分離。

Weaver說，“這向我們表明，我們在過去30年中認為紫杉醇的工作機制是錯誤的，這極其令人擔憂。這使她和她的團隊提出了這樣的假設：紫杉醇可能透過引起或利用染色體不穩定性來發揮其抗癌作用。”

在這項新的研究中，這些作者能夠研究不容易獲得的乳腺癌樣本，這些樣本是在乳腺癌患者接受典型的低劑量紫杉醇方案治療的生命週期的一個非常具體的時間點獲得的。他們隨後觀察了細胞分裂過程中發生的情形。

在正常的細胞分裂過程中，細胞形成了稱為紡錘體的結構，這些紡錘體附著在位於細胞中心的染色體上，然後像小繩索一樣，在細胞開始分裂成兩個子細胞時將遺傳物質拉開。這有助於確保正確數量的染色體留在初始的細胞中，並被新增到新的子細胞中。

這些紡錘體被錨定在細胞兩端或兩極的一個位置上。然而，在接受紫杉醇治療的患者的樣本中，紡錘體在癌細胞中形成了多個極。這些癌細胞面臨兩種命運中的一種：異常的紡錘體在整個細胞分裂過程中保持不變；這些紡錘體最終“集中”返回到傳統的雙極紡錘體。當異常的多極紡錘體受到維持時，癌細胞死亡，腫瘤消退。當這些紡錘體集中返回到雙極紡錘體時，癌細胞通常變得對紫杉醇更有抵抗力。

Weaver解釋說，“瞭解這種集中返回是抗藥性的主要機制，為首先確定新的藥物靶點，然後開發使癌症對紫杉醇敏感的藥物打開了大門。”

從整體上看，這些發現可能代表著癌症科學界對紫杉醇的理解向前邁出了一大步。Weaver說，即使許多非化療療法，如靶向療法和免疫療法，正在開發中以治療乳腺癌，試圖教這種老藥一些新招數是有巨大好處的。

Weaver說，“我們真正想做的是把這種傳統的化療藥物變成個性化的藥物。這將是世界中最好的一種選擇，因為紫杉醇被廣泛使用，它很便宜，而且臨床醫生對它有大量的經驗。如果我們能把它用於合適的病人，這將是癌症護理的一個巨大改進。”

參考資料：

Christina M。 Scribano et al。 Chromosomal instability sensitizes patient breast tumors to multipolar divisions induced by paclitaxel。 Science Translational Medicine， 2021， doi：10。1126/scitranslmed。abd4811。