多發性骨髓瘤（MM），是一種漿細胞惡性增殖性血液系統疾病，疾病特徵是骨髓中的漿細胞像腫瘤細胞一樣無限制地增生，且大部分病例伴有單克隆免疫球蛋白分泌，最終導致器官或組織損傷。骨痛、貧血、乏力是MM患者初診時最常見的症狀。MM在中國發病率已超過急性白血病，位居血液系統惡性腫瘤第二位，佔所有惡性腫瘤的1。6%，佔血液腫瘤的10%，男女比例為1。6：1，大多患者年齡>40歲。
為了治療和控制這個疾病，21世紀後已有多個MM新藥問世，FDA批准的治療多發性骨髓瘤的藥物可分為五類：1。免疫調節類，如來那度胺；2。蛋白酶抑制劑，如硼替佐米；3。組蛋白脫乙醯酶抑制劑類，如帕比司他；4。傳統化療類和激素類藥物；5。單抗類藥物，如達雷木單抗。其中，達雷木單抗應運而生。
達雷木單抗
達雷木單抗由強生旗下楊森公司研製開發，於2015年11月透過優先評審獲得FDA批准上市，商品名為“Darza-lex”。達雷木單抗是強生首個上市的治療MM的單克隆抗體藥物，自2015年上市以來，隨著適應症不斷增大，成長速度較快［1］。
達雷木單抗為什麼能抑制腫瘤的發展？
達雷木單抗是用於治療多發性骨髓瘤的單抗類藥物。該產品是一種抗CD38的單克隆抗體，在淋巴樣細胞、髓樣細胞和其他非造血組織細胞表面，CD38呈現低表達，但在惡性漿細胞如骨髓瘤細胞表面，CD38呈現高表達。憑藉這一特點，CD38成為治療MM的熱門靶點。達雷木單抗靶向結合多發性骨髓瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，透過多種機制誘導腫瘤細胞的快速死亡從而抑制腫瘤的發展，控制病情的惡化。
達雷木單抗優勢與安全性
達雷木單抗臨床主要用於單藥四線治療接受過蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑治療的復發多發性骨髓瘤患者。基於III期臨床研究COLUMBA（MMY3012）和II期臨床研究PLEIADES（MMY2040）得出了療效和安全性資料。COLUMBA是一項隨機開放標籤研究，在先前接受過至少3種治療方案（包括蛋白酶體抑制劑［PI］、免疫調節劑［IMiD］）或對PI和IMiD均難治的MM患者中開展，比較了Darzalex SC與Darzalex IV製劑用於單藥治療的非劣效性。有研究在106例患者中給予單藥治療，評價了達雷木單抗在有復發或難治性MM患者曾接受至少3項以前一線治療包括一個蛋白質抑制劑和一個免疫調節劑或患者對一個蛋白體抑制劑和一個免疫調節劑雙重難治性方面的可治性。另有研究評價了達雷木單抗單藥治療有復發或難治性MM患者曾接受至少兩個不同的細胞減量治療方面的優越性。
結果顯示，Darzalex SC製劑與Darzalex IV製劑在藥效（總緩解率：41% vs 37%，比值=1。11，95%CI：0。89-1。37）和藥代動力學方面（Daratumumab谷濃度［Ctrough］：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI：90%-122%）具有非劣效性，同時給藥耗時更短（5分鐘 vs 3小時以上）、系統性給藥相關反應（ARR）發生率更低（13% vs 34%）［2］。
在490例接受Darzalex SC製劑作為單藥治療或聯合治療的彙總安全性人群中，ARR發生率為11%。Darzalex IV製劑與Darzalex SC製劑在其他方面的安全性概況相似。II期PLEIADES研究評估了Darzalex SC製劑在聯合治療中的療效和安全性。在新診斷的、不符合移植資格的MM患者中，Darzalex SC製劑與硼替佐米+馬法蘭+潑尼松聯合用藥方案（D-VMP）的療效得到了證實。此外，在先前接受過一種治療方案的復發或難治性MM患者中，Darzalex SC製劑與來那度胺和地塞米松聯合用藥方案（D-Rd）的療效也得到了證實。
2016年11月Darzalex被FDA批准聯合地塞米松、來那度胺或硼替佐米二線治療多發性骨髓瘤。2017年6月被FDA批准聯合地塞米松、泊馬度胺三線治療多發性骨髓瘤。2017年11月，強生向FDA提交了Darzalex聯合硼替佐米、馬法蘭及潑尼松用於不適合自體幹細胞移植的新診多發性骨髓瘤患者的治療，現已成為一線治療的藥物。
哪些人適用達雷木單抗？
用於多發性骨髓瘤的治療（包括新診斷的多發性骨髓瘤以及復發/難治性多發性骨髓瘤）
1、新診斷的多發性骨髓瘤：
（1）與硼替佐米，美法侖和潑尼松聯合用於不適合自體幹細胞移植（ASCT）的患者新診斷的多發性骨髓瘤
（2）與來那度胺和小劑量地塞米松聯用可用於新診斷為不適合ASCT的多發性骨髓瘤
（3）與硼替佐米，沙利度胺和潑尼松聯用可用於新確診為ASCT的多發性骨髓瘤
2、復發/難治性多發性骨髓瘤：
（1）對於接受至少3種療法（包括蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節劑（IMiD）或對PI和IMiD雙重耐藥）的多發性骨髓瘤患者，可以單藥治療
（2）與硼替佐米和小劑量地塞米松聯合治療至少接受過1次治療的多發性骨髓瘤
（3）與來那度胺和小劑量地塞米松聯用可治療至少接受過1次治療的多發性骨髓瘤
（4）與泊馬利度胺和小劑量地塞米松聯合適用於既往接受至少2種治療（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）的多發性骨髓瘤患者
達雷木單抗正確用法用量
達雷木單抗透過IV（靜脈）注入靜脈，推薦劑量為16 mg / kg靜脈注射（按實際體重計算）。
（一）新診斷的多發性骨髓瘤：
1.與硼替佐米，美法侖和潑尼松聯合治療
第1-6周：每週一次IV16 mg / kg（共6劑）
第7-54周：每3周IV16 mg / kg（共16劑）；
第55周開始直至疾病進展：每4周IV16 mg / kg；
2.與來那度胺和地塞米松聯合治療
第1-8周：每週一次IV16 mg / kg（共8劑）
第9-24周：每2周IV16 mg / kg（共8劑）；
第25周開始，直至疾病進展：每4周IV16 mg / kg
3.與硼替佐米，沙利度胺和地塞米松聯合治療
誘導期（第1-8周）：每週一次IV16 mg / kg（共8劑）
誘導期（第9-16周）：每2周IV16 mg / kg（共4劑）；停止大劑量化療和ASCT（自體造血幹細胞移植）的治療
合併（第1-8周）：每2周IV16 mg / kg（共4劑）；在ASCT之後重新開始治療後的第1周，每兩週給藥一次
（二）復發/難治性多發性骨髓瘤
1.單一療法
第1-8周：每週一次IV16 mg / kg（共8劑）
第9-24周：每2周IV16 mg / kg（共8劑）；
第25周開始，直至疾病進展：每4周IV16 mg / kg；
2.與硼替佐米和地塞米松聯合治療
第1-9周：每週一次IV16 mg / kg（共9劑）
第10-24周：每3周IV16 mg / kg（共5劑）；
第25周開始，直至疾病進展：每4周IV16 mg / kg；
3.與來那度胺和地塞米松聯合治療
第1-8周：每週一次IV16 mg / kg（共8劑）
第9-24周：每2周IV16 mg / kg（共8劑）；
第25周開始，直至疾病進展：每4周IV16 mg / kg；
4.與泊馬利度胺和地塞米松聯合治療
第1-8周：每週一次IV16 mg / kg
第9-24周：每2周IV16 mg / kg（共8劑）；
第25周開始，直至疾病進展：每4周IV16 mg / kg；
達雷木單抗前景
達雷木單抗的潛在適應症還包括各種白血病和淋巴瘤，2018年，達雷木單抗成功治療了一例25歲青年男性急性混合細胞白血病異基因造血幹細胞移植後復發的案例，為白血病移植後復發提供了一種有效的治療手段［3］。
達雷木單抗是第一個被FDA批准用於治療多發性骨髓瘤的單克隆抗體藥物。此前，達雷木單抗已獲得FDA“突破性療法”、“優先審批”和“孤兒藥”等三重優先資格，因而達雷木單抗的潛力與前景都是很樂觀的。美國頂級重疾醫療服務機構MORE Health愛醫傳遞提出的臨床試驗資料表明達雷木單抗聯合雷納度胺及地塞米松治療後，43。1%的多發性骨髓瘤患者取得完全緩解，而對照組（雷納度胺+地塞米松）的完全緩解率僅為19。2%。由此可見，達雷木單抗將會成為治療多發性骨髓瘤的標準療法。
一位64歲的男患者體檢發現IgA Cap副蛋白水平過高，隨即接受了相關檢查確診病情，證實患上MM。初期，該患者接受的是傳統化療藥物配以來那度胺及地塞米松治療，用藥4至5個療程後，接受自體幹細胞移植，病情一度受到控制。一年以後，患者的副蛋白水平又再度回升，在接受過FISH檢查，發現染色體17p出現缺失，於是處方靶向藥物泊馬度胺，再次成功控制病情。半年後，患者的病情再次復發，醫生決定單獨處方新型別靶向藥物達雷木單抗作治療，用藥一年後，體內的副蛋白跌至無法測量的水平，達到嚴格完全反應（stringent complete response， SCR）的標準，屬於治療極高的成效，患者的病情維持穩定的時間和壽命都獲得了延長。這項臨床試驗，展現了達雷木單抗在治療多發性骨髓瘤疾病方面優越的前景［4］。
由上圖得出達雷木單抗顯著延長了MM患者的總生存期。
參考國外文獻：
［1］Concepción Fernández-Rodríguez， Antonio Salar， Alfons Navarro et al。 Antitumor activity of the combination of bendamustine with vorinostat in diffuse large B-cell lymphoma cells［J］ Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia， 2015， 15
［2］Systemic treatment of a patient with relapsed and refractory extranodal NK/T‐cell lymphoma （ENKL） and meningeosis leukemica with daratumumab［J］ 。 Stefanie Aeppli，Christoph Driessen，Lukas Graf，Felicitas Hitz。 Hematological Oncology 。 2018 （4）
［3］Anti-leukemic effects of all-trans retinoic acid in combination with Daratumumab in acute myeloid leukemia。［J］ 。 Buteyn Nathaniel J，Fatehchand Kavin，Santhanam Ramasamy，Fang Huiqing，Dettorre Gino M，Gautam Shalini，Harrington Bonnie K，Henderson Sally E，Merchand-Reyes Giovanna，Mo Xiaokui，Benson Don M，Carson William E，Vasu Sumithira，Byrd John C，Butchar Jonathan P，Tridandapani Susheela。 International immunology 。 2018 （8）
［4］Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma （SIRIUS）： an open-label， randomised， phase 2 trial［J］ 。 Sagar Lonial，Brendan M Weiss，Saad Z Usmani，Seema Singhal，Ajai Chari，Nizar J Bahlis，Andrew Belch，Amrita Krishnan，Robert A Vescio，Maria Victoria Mateos，Amitabha Mazumder，Robert Z Orlowski，Heather J Sutherland，Joan Bladé，Emma C Scott，Albert Oriol，Jesus Berdeja，Mecide Gharibo，Don A Stevens，Richard LeBlanc，Michael Sebag，Natalie Callander，Andrzej Jakubowiak，Darrell White，Javier de la Rubia，Paul G Richardson，Steen Lisby，Huaibao Feng，Clarissa M Uhlar，Imran Khan，Tahamtan Ahmadi，Peter M。 The Lancet 。 2016 （1002）