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2型糖尿病患者在口服降糖藥達到最大或接近最大劑量後仍然血糖控制不佳，需考慮選用
胰島素
治療。隨著創新藥物的發展，
GLP-1
（胰高血糖素樣肽1）
受體激動劑
也已被指南推薦為2型糖尿病患者的優選注射療法，GLP-1受體激動劑有助於體重減輕，低血糖風險更低。
與此同時，
GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和GLP-1受體雙重激動劑
也正在成為2型糖尿病治療中的一顆“新星”。GIP與GLP-1均可促進胰島素分泌，而GIP還可以在低血糖狀態下增加胰高血糖素釋放，
在降血糖的同時有助於預防低血糖。
圖片來源：123RF
Tirzepatide正是這樣一款藥物。此前，這款藥物在臨床試驗SURPASS-1、SURPASS-2中取得亮眼結果，在血糖控制和減輕體重方面優於安慰劑和現有GLP-1受體激動劑。近期，《柳葉刀》陸續發表tirzepatide的另兩項重要臨床試驗結果：
tirzepatide優於兩款基礎胰島素，降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的幅度更大，低血糖發生率更低，此外，對體重、血壓、血脂的改善也更勝一籌。
論文介紹，SURPASS-3試驗是“
首個比較GIP和GLP-1受體雙重激動劑與基礎胰島素的試驗
”；而SURPASS-4試驗是“
首次在心血管高風險的2型糖尿病患者中比較GIP和GLP-1受體雙重激動劑與基礎胰島素
”，而且SURPASS-4試驗中對照比較的甘精胰島素，是“2型糖尿病中
最常用的基礎胰島素之一
”。
針對這兩項試驗，《柳葉刀》同期發表的評論文章指出，
“SURPASS-3提供了具有臨床意義的結果，
為HbA1c不達標的2型糖尿病患者選擇注射療法提供了資訊
。”
“
SURPASS-4試驗擴大了tirzepatide適合的患者
，包括在糖尿病病程較長、且正在服用包括磺脲類在內的多種降糖藥的人群。更好的療效前景使
tirzepatide有望替代久經考驗的基礎胰島素，並與GLP-1類似物一較高下。
”
截圖來源：The Lancet
SURPASS-3試驗
在二甲雙胍控制不充分的2型糖尿病患者中，評估了tirzepatide與德谷胰島素相比的療效和安全性。
這項3期試驗在13個國家地區的122箇中心開展，最終共納入了1444名成人患者。這些患者基線時已使用二甲雙胍或二甲雙胍聯合SGLT2（鈉-葡萄糖共轉運蛋白2）抑制劑治療至少3個月，但HbA1c不達標（7。0%-10。5%），體重指數（BMI）≥25kg/m
2
且未使用過胰島素治療。
患者1：1：1：1隨機分組，其中3組分別接受每週一次皮下注射tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg，另1組接受每天一次皮下注射德谷胰島素。
總體而言，在治療第52周時tirzepatide組患者血糖控制更好，體重降低更多。
患者基線平均HbA1c為8。17%，在治療52周時，tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg組的HbA1c降幅分別為1。93%、2。20%和2。37%，德谷胰島素組降幅為1。34%。
Tirzepatide改善HbA1c的效果不劣效於德谷胰島素，tirzepatide不同劑量組的HbA1c平均降幅大0.59%-1.04%。
Tirzepatide所有劑量組在52周時
HbA1c達標（＜7.0%）的患者比例（82%–93%）也都高於德谷胰島素組（61%），且低血糖風險更低（1%-2% vs 7%）
。
患者基線平均體重為94。3 kg。Tirzepatide所有劑量組患者在52周時平均體重減輕了7。5 kg-12。9 kg，而德谷胰島素組平均體重增加2。3 kg，
體重降幅差距為9.8 kg-15.2 kg。
截圖來源：The Lancet
SURPASS-4試驗
則在口服藥物控制血糖不佳且心血管風險升高的2型糖尿病患者中，評估了tirzepatide與甘精胰島素相比的療效和安全性。2型糖尿病患者常伴心血管風險升高，因此這項試驗也更關注tirzepatide的心血管安全性。
這項3期試驗在14個國家的187箇中心開展進行，最終納入了2002名成人患者。這些患者已接受過二甲雙胍、磺脲類藥物或SGLT2抑制劑的任意組合治療但HbA1c不達標（7。0%-10。5%），體重指數（BMI）≥25kg/m
2
，且已確定患有心血管疾病或心血管事件風險升高。
患者1：1：1：3隨機分組，其中3組分別接受每週一次皮下注射tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg，另1組接受每天一次皮下注射甘精胰島素。
結果顯示，每週一次tirzepatide帶來了長期有意義的血糖控制改善，同時減輕體重，並改善血壓、血脂狀況。
患者基線平均HbA1c為8。17%，在治療52周時，tirzepatide 10 mg和15 mg組的HbA1c降幅分別為2。43%和2。58%，甘精胰島素組降幅為1。44%。
Tirzepatide10 mg和15 mg劑量改善HbA1c的效果不劣效於甘精胰島素，HbA1c平均降幅分別大0.99%和1.04%。
Tirzepatide組更高比例患者（81%–91% vs 51%）實現了HbA1c達標（＜7.0%）；更少發生低血糖（6%-9% vs 19%）
，特別是在未服用磺脲類藥物的患者中（1%-3% vs 16%）。
HbA1c改善和體重減輕
持續長達104周
。
此外，tirzepatide還降低了
收縮壓和舒張壓、甘油三酯和非高密度脂蛋白膽固醇
。
在研究特別關注的心血管安全性方面，與甘精胰島素相比，
tirzepatide組的MACE-4事件
（心血管死亡、心梗、中風、因不穩定心絞痛住院）風險並未增加，還略有降低趨勢。
研究團隊正在開展進一步研究來評估tirzepatide的潛在心血管益處。
圖片來源：123RF
在兩項試驗中，tirzepatide的安全耐受性與其他SURPASS試驗發現以及GLP-1受體激動劑相似，最常見的不良事件是輕中度消化道事件，如噁心、腹瀉、食慾下降、嘔吐，且隨著時間的推移而減少。
基於這些資料，研究團隊表示，
對於口服降糖藥血糖控制不足且需要強化治療的患者，可考慮tirzepatide更廣泛的代謝益處。
無論是否患有心血管疾病、病程持續時間或不同降糖藥使用情況的患者中，都能觀察到tirzepatide的獲益。
今年早些時候，《柳葉刀》和《新英格蘭醫學雜誌》社論雙雙指出，GIP和GLP-1受體雙重激動劑
開闢了糖尿病治療的“新時代”
。期待這款藥物研發進展順利，能夠早日獲批為2型糖尿病治療帶來創新選擇！