急性髓系白血病（AML）治療後疾病緩解時間往往不能持久，而且傳統治療方法可能具有較高的毒性。近年來出現了一些有前景的新型療法。基於抗體的治療，如抗體-藥物偶聯物（ADC）、雙特異性T細胞接合器（BiTE）和雙親和重靶向抗體（DART）等靶向免疫療法可以透過各種機制靶向白血病細胞。這些分子結合了抗體的抗原靶點結合域，並且透過參與和啟用人類免疫系統來對抗表達該靶點的白血病細胞。本文主要介紹治療AML的ADC和雙特異性抗體的研究進展，供廣大讀者參考。

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抗體-藥物偶聯物（ADC）

ADC是指將高選擇性的抗體和細胞毒藥物透過連線鏈共價偶聯的新型生物藥物。ADC中的抗體可與腫瘤細胞表面特定抗原相結合，引發腫瘤細胞內部生物化學級聯反應，導致ADC藥物被吸收入腫瘤細胞內部，再透過ADC中的細胞毒性藥物發揮腫瘤殺傷作用。ADC結合了單抗靶向性和細胞毒藥物的優點，透過靶向作用極大降低了抗腫瘤藥物的毒副作用，相較於其他化療藥物而言，提供了更寬的治療視窗。

Gemtuzumab Ozogamicin（GO）是一種與卡奇黴素（Calicheamicin）耦聯的人源化抗CD33單克隆ADC，是目前唯一被批准用於AML的抗體療法。FDA曾批准GO用於治療老年復發/難治患者，然而在GO聯合誘導化療的III期隨機臨床試驗中，患者竇性阻塞綜合徵（SOS）的發生率和死亡率均增加，導致該藥退市。然而，FDA於2017年重新批准了該藥物上市，原因是多項研究顯示GO作為單藥治療以及分次給藥（3mg/m2或6mg/m2）聯合治療具有良好療效。

多種治療AML的ADC藥物目前正在研究開發中。這些藥物以髓系惡性腫瘤的多種細胞表面受體為靶點，包括CD33、CD123、CD45和FLT3等。近年來，臨床試驗研究中進展較快的是靶向CD33和CD123的ADC。例如，以CD33為靶點的ADC藥物vadastuximab talirine在復發/難治AML患者治療中顯示出了較高緩解率，聯合去甲基藥物（HMA）在未經治療的患者中取得了大約70%的CR/CRi率，其中微小殘留病（MRD）陰性緩解率也較高。遺憾的是，隨後的一項比較HMA和聯合用藥的安慰劑對照III期隨機臨床試驗由於患者死亡率增加而中止，患者死亡率的增加可能與ADC的骨髓抑制相關。另一項正在進行臨床研究的ADC是以CD123為靶點的IMGN632。在早期的臨床試驗中，該藥物表現出良好的耐受性，大多數接受治療的復發/難治患者骨髓原始細胞減少，且其中大部分患者獲得了CR/CRi。

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雙特異性抗體

雙特異性抗體在治療AML方面也具有可觀的前景。BiTE通常由來自天然抗體的兩個單鏈可變片段組成，這些片段同時靶向腫瘤抗原和表達CD3的T細胞。透過這種方式，BiTE可以重新靶向和啟用T細胞介導的免疫系統，以對抗腫瘤細胞從而產生臨床緩解。DART也同樣透過重新靶向T細胞來啟用接受治療患者的免疫系統。然而，與BiTE相比，DART分子在兩個鏈上以交替順序攜帶兩個特異性的可變域。目前以AML細胞上的多種抗原為靶點的雙特異性抗體藥物研究正在進行中。

以CD123為靶點的DART藥物flotetuzumab作為復發/難治AML患者的挽救治療的研究結果顯示，此藥物具有較高的單藥複合緩解率，在早期復發或原發性難治性疾病（尤其是不良風險組）患者中，複合緩解率接近30%，中位總生存期約為10個月。

其他正在進行臨床研究的雙特異性抗體包括以CD33、FLT3和WT1為靶點的藥物。儘管這些藥物目前已經觀察到一些副作用（嚴重的細胞因子釋放綜合徵或神經系統毒性），但這種治療方式仍然顯示出較好的臨床應用前景。

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小結

在過去的五年中，AML的治療進展迅速。在臨床試驗中，靶向AML細胞表面多種抗原的雙特異性抗體和ADC已經顯示出顯著的治療效果。在未來十年內，希望其中一些有前景的藥物能像GO一樣獲准用於AML的治療。

參考來源：Amir T。 Fathi。 2021 SOHO。 EXABS-178-AML。