李風英1袁琴2鄭芬萍2張鈞1

1.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院檢驗科

2.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院內分泌科

前  言

原發性醛固酮增多症（簡稱原醛症，PA）是由於腎上腺皮質發生病變從而分泌過多的醛固酮，導致水鈉瀦留、血容量增加、腎素-血管緊張素系統活性受抑制。臨床主要表現為高血壓、伴/不伴不同程度的低鉀血癥、腎素活性抑制（且不受容量和鈉調節），其病因主要為醛固酮腺瘤（APA，佔30%）和雙側腎上腺增生（特醛症IHA，佔60%）。

原醛症是最常見的繼發性高血壓病因之一，佔高血壓人群中5%-10%，而在難治性高血壓中佔10%-20%。及早地發現、診斷、治療原醛症可使部分原醛症透過手術治癒或選擇MRAs針對性治療，減少心腦血管疾病風險。

本案例為一青年男性患者，高血壓病史10餘年，合併低鉀血癥，腎上腺影像學提示雙側腎上腺多髮結節，功能試驗證實為“原發性醛固酮增多症”，經過雙側腎上腺靜脈採血最終找到真兇，成功進行手術治療。

案例經過

1、病例情況

患者男性，39歲，公司職員，主訴：血壓高12年，發現腎上腺佔位、低鉀2年

現病史：患者12年前開始發現血壓升高，具體數值不詳，伴體重增加，腹部、頸部、軀幹部脂肪增加為主，無陣發性心悸頭痛大汗，無夜尿增加，8年前開始服用“氨氯地平5mg每日一次、厄貝沙坦氫氯噻嗪1片每日一次”降壓治療，血壓控制可。

2年前因“腎結石”外院住院期間檢查發現“左側腎上腺腺瘤、低鉀血癥”，當時建議手術治療，患者拒絕，調整為“厄貝沙坦150mg每日一次、氨氯地平5mg每日一次”降壓，血壓控制在140/90mmHg左右，2年來不規律複查血鉀波動在“3-3。5mmol/L”，稍感乏力，間斷口服補鉀。

患者為進一步診治來我院泌尿外科就診，門診收住入院，複查腎上腺增強CT提示“兩側腎上腺增粗伴多髮結節，大者直徑約18mm，增強後輕度強化，兩側腎上腺腺瘤考慮（圖1）”，經會診後轉入內分泌科病房。

既往史：自幼隱睪，“雙側隱睪下降固定術後”25年餘，青春發育正常，無生育能力。

查體：血壓143/90mmHg，BMI26。8kg/m2，頸部脂肪墊。

圖1腎上腺增強CT提示雙側腎上腺多髮結節，增強後輕度強化，腺瘤考慮

初步診斷：高血壓、低鉀血癥、雙側腎上腺結節樣增生待查

該病例特點為青年男性，慢性病程、無高血壓家族史、隱睪手術史，青春發育正常，無生育能力、兩聯藥物降壓治療，血壓控制一般、無利尿劑使用情況下，反覆低鉀血癥、腎上腺影像學提示雙側病變。

究竟是什麼病因導致其血壓難以控制，反覆低血鉀？

該案例診斷有三個關鍵點，

其一：患者青年男性，高血壓、自發性低鉀血癥及雙側腎上腺結節樣增生，需排查腎上腺性繼發性高血壓可能；

其二：隱睪與高血壓是否可用一元論來解釋？

其三：既往2年前發現“左側腎上腺腺瘤”，而此次住院複查提示“雙側腎上腺增生伴多髮結節”，雙側腎上腺佔位，病變部位如何確定？為明確診斷，進行了相關的實驗室檢查。

2、實驗室檢查結果：

1）腎功能無殊；24小時尿鉀31。19↑mmol，同步血鉀3。19↓mmol/L；24小時尿可的松160。6μg/24h（58。0-403。0），24小時尿醛固酮7。7μg/24h（1。0-8。0） ；

2）性激素：促黃體生成素19。53↑IU/L（男1。24-8。62），促卵泡生成素58。01↑IU/L （男1。27-19。26），睪酮1。75μg/L（1。75-7。81）；硫酸脫氫表雄酮956。0ng/mlL（男200-5000），17α羥孕酮1。70nmol/L（0-30）；

3）晝夜皮質醇節律紊亂（表1）；

表1 晝夜皮質醇節律（靜脈血）

4）小劑量地塞米松抑制試驗：可的松（8am）1。54μg/dL（正常

5）醛固酮立位篩查：醛固酮25。40ng/dL（3。0-35。3），腎素2。60↓μIU/mL（4。4-46。1），醛固酮/腎素比值（ARR）=9。77↑（正常

6）卡託普利試驗：陽性（表2）；

表2 卡託普利試驗（靜脈血）

7）雙側腎上腺靜脈採血（AVS）：右側腎上腺為優勢側（表3）。

表3AVS

3、病例確診過程

1） 腎上腺性高血壓的鑑別診斷及排除

實驗室結果顯示，患者24h尿可的松正常，1mg地塞米松抑制試驗被抑制，皮質醇節律稍紊亂，且無典型庫欣體貌，排除庫欣綜合徵；患者血壓無明顯波動，無典型臨床症狀，CT增強後強化不明顯，增強較均勻，透過臨床表現及影像學可基本排除嗜鉻細胞瘤；

實驗室檢測ACTH未見升高，可的松、醛固酮未見降低，睪酮、硫酸脫氫表雄酮、17羥孕酮未見升高，排除11β羥化酶缺乏引起的先天性腎上腺皮質增生症；隱睪，性激素結果提示原發性性腺功能減退，無性分化異常，外生殖器正常，ACTH未見升高，硫酸脫氫表雄酮、17羥孕酮未見降低，排除17α羥化酶缺乏引起的先天性腎上腺皮質增生症及去氧皮質酮瘤，且考慮隱睪與高血壓並不相關。

2） 原醛的確診

24小時尿鉀31。19mmol/24h，同步血鉀3。19mmol/l；血鉀尿鉀均降低，證實為低鉀血癥，且為腎性失鉀。

醛固酮立位篩查：醛固酮25。40ng/dl，腎素2。60μIU/ml，醛固酮/腎素比值（ARR）=9。77，以原醛初篩試驗目前國內公認的ARR切點4。3判斷，原發性醛固酮初篩試驗陽性。

卡託普利抑制試驗：醛固酮濃度由24。10ng/dL下降到21。20ng/dL，下降12%，未達到30%，醛固酮未被抑制，腎素未被激發，抑制試驗陽性，可確診為原發性醛固酮增多症。

3） 原醛的分型

原醛定性診斷確立後應進行分型診斷，以確定患者系單側或雙側病變，從而進行精準治療。雙側腎上腺靜脈採血（AVS），比較左右兩側腎上腺靜脈校正後醛固酮（醛固酮/可的松）差異，右/左=33。6>4，提示右側優勢分泌，病因考慮為右側腎上腺醛固酮瘤。

結合病史、臨床特點、輔助檢查，該患者明確診斷為：原醛症，病因為右側腎上腺醛固酮瘤。

4、治療與隨訪

治療方案：螺內酯40mg每日三次口服術前準備1周，行“後腹腔鏡右腎上腺及腫物切除術”。

術後隨訪：術後4天該患者血壓血鉀及醛固酮水平均恢復正常，術後20天腎素抑制也被解除，術後10個月時不用任何降壓藥物情況下血鉀、血壓、醛固酮及腎素水平均正常（表4），複查腎上腺增強CT發現左側腎上腺與術前相比，無明顯變化。

表4 術後隨訪情況

臨床案例分析

腎上腺性高血壓［1］是由於腎上腺皮質或髓質激素異常，特徵表現為高血壓、低鉀血癥以及腎上腺影像學異常，需要鑑別以下疾病：

（1）嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤：

特徵表現為陣發性心悸、頭痛、大汗，85%-90%病灶位於腎上腺內，平掃CT值大於20Hu，富血供，對比劑廓清延遲，可伴出血或囊性改變，血尿兒茶酚胺水平升高；

（2）原醛症：

腎上腺自主合成過多醛固酮，表現為輕中度血壓升高、低鉀血癥、腎性失鉀，醛固酮高，腎素低，醛固酮/腎素比值可作為篩查試驗；

（3）庫欣綜合徵：

表現為體重增加，向心性肥胖，多血質面容、頸部及鎖骨上脂肪墊，面板紫紋，面板菲薄等，皮質醇節律紊亂，小劑量地塞米松抑制試驗不能被抑制；

（4）先天性腎上腺皮質增生症：

其中11β羥化酶缺陷和17α羥化酶缺陷會導致鹽皮質激素前體去氧皮質酮增加，表現為高血壓、低鉀血癥；11β羥化酶缺陷導致去氧皮質酮和11去氧皮質酮不能轉化成皮質酮和皮質醇，醛固酮、可的松減少，17羥孕酮、性激素合成增加，可表現為女性男性化及男性性早熟；17α羥化酶缺陷導致孕烯醇酮和孕酮無法轉化為17羥孕烯醇酮和17羥孕酮，17羥孕酮、可的松、性激素合成減少，可表現為女性原發性閉經及男性假兩性畸形；

（5）去氧皮質酮瘤：

大部分腫瘤形態較大，呈惡性，自主分泌去氧皮質酮，典型表現為高血壓、低血鉀，低醛固酮、低腎素，去氧皮質酮與醛固酮結構類似，目前檢測方法很難區分，但去氧皮質酮瘤還可分泌雄激素及雌激素，臨床表現為女性男性化及男性女性化，可協助鑑別；

（6）Liddle綜合徵：

也稱假性醛固酮增多症，為腎小管上皮鈉通道基因突變，鈉重吸收增加，排鉀增加，導致高血壓、低血鉀，同時低腎素、低醛固酮。

該病例需排查腎上腺性繼發性高血壓可能，患者臨床表現及影像學可基本排除嗜鉻細胞瘤，地塞米松抑制試驗排除庫欣綜合徵。

庫欣綜合徵、原醛症、嗜鉻細胞瘤為單一的皮質激素或髓質激素自主合成增加，不會伴隨性激素合成減少，因此不會出現隱睪；而先天性腎上腺皮質增生症中的17α羥化酶缺陷因性激素合成障礙，在男性當中可伴隱睪，該患者無性分化異常，進一步評估皮質激素合成過程中各項激素水平，均無異常，排除高血壓與隱睪一元論。

醛固酮/腎素比值篩查試驗結果顯示原醛症初篩陽性。患者雙側腎上腺佔位，病變部位如何確定，需要結合相關檢查抓到隱藏的“真兇”，才能進行下一步手術治療。

檢驗案例分析

醛固酮、腎素檢測對於原醛症的篩查和診斷具有重要價值。較為傳統的檢測方法為放射免疫分析法（RIA），透過測定血漿醛固酮與血漿腎素活性計算ARR，但該方法難於自動化、檢測結果受血管緊張素原濃度、樣品預處理、培養時間、PH值或其他因素的影響且對環境存在汙染，將逐步被其他方法所取代。

目前越來越被廣泛應用的化學發光免疫分析方法（CLIA），檢測簡便快速、穩定性重複性好，易於標準化。液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）技術相較於化學發光發，可避免免疫交叉反應，具有更高的靈敏度、特異性及重複性，被認為是醛固酮檢測的“金標準”，但由於儀器昂貴、耗材成本高、專業操作人員缺乏、實驗室自建檢測方法建立有待規範等原因，在臨床的推廣仍存在一定侷限性。

本中心現採用化學發光免疫檢測技術檢測血漿醛固酮及活性腎素的濃度，透過ARR值對原醛進行了有效的篩查。同時該檢驗專案也是原醛分型必不可少的輔助手段。

本案例中由於該患者腎上腺為雙側病變，為評估有無優勢側，進一步行AVS。血漿醛固酮的檢測範圍為3-100ng/dL，對於腎上腺靜脈大於>100ng/dL的血標本，視情況進行1：10、1：50、1：250、1：500稀釋，確定數值。該案例中比較左右兩側腎上腺靜脈校正後醛固酮（醛固酮/可的松）差異，提示右側優勢分泌，病因考慮為右側腎上腺醛固酮瘤，從而抓到隱藏的“真兇”，明確了後續手術治療的方案，並根治了高血壓。

知識拓展

原醛症在高血壓人群中比例為5-10%，是最常見的繼發性高血壓，發病高峰在30-50歲，診斷過程分為篩查、確診和分型三個步驟［2］，該例患者有高血壓，合併自發性低鉀血癥、雙側腎上腺佔位，符合原醛症的篩查條件。

血漿醛固酮與腎素比值（ARR）是首選篩查指標，ARR的結果會直接影響後續臨床診斷，可能導致結果假陰性的因素包括：低血鉀、藥物（利尿劑、ACEI、ARB、二氫吡啶類CCB）、低鈉飲食等，可能導致結果假陽性的因素包括：高血鉀、藥物（β受體阻滯劑、中樞α2受體阻滯劑、非甾體抗炎藥）、高鈉飲食、年齡增長等；因此在篩查前需維持正常鈉飲食，糾正低鉀，停用醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、甘草類藥物至少4周，停用ACEI、ARB、二氫吡啶類CCB至少2周，保證ARR結果的準確性。

推薦篩查試驗陽性的患者進行≥1項確診試驗［2］，目前國內主要開展生理鹽水抑制試驗（SIT）或卡託普利試驗（CCT），兩者均具有較高的診斷效能，SIT短時間內輸注大量生理鹽水，可能導致心衰腎衰、血壓急劇升高或嚴重低鉀血癥，因此在高齡、心腎功能不全患者中為禁忌；

卡託普利試驗安全性更高，且操作方便，在門診或病房均可進行，美國指南使用醛固酮抑制率≥30%作為診斷切點，國內有研究以服藥後醛固酮11ng/dl作為切點值，診斷敏感性和特異性均為90%［3］；另一項回顧性研究提出CCT服藥後ARR最佳切點為46。2（ng∙dL-1）/（ng∙mL-1∙h-1），敏感性和特異性分別為88。7%和84。8%［4］。

對於所有確診原醛症（除外年齡［5］，本中心採用ACTH持續靜滴下雙側同步採血，以選擇指數（腎上腺靜脈可的松/下腔靜脈可的松）>3作為插管成功標誌。

由於左腎上腺靜脈有左膈下靜脈匯入，會造成醛固酮和可的松濃度的稀釋，因此在進行兩側醛固酮比較時，使用同側可的松來校正誤差，側別指數是指兩側校正後醛固酮（醛固酮/可的松）的比值，>4則提示高的一側為優勢側。近年來，越來越多的研究將非優勢側抑制指數（非優勢側校正後醛固酮/下腔靜脈校正後醛固酮）作為參考指標之一，

案例總結

本案例是一名患病10餘年之久的年輕高血壓患者，因發現低鉀血癥和雙側腎上腺佔位就診，準確的定性是診斷的第一步，分型診斷則是制定治療方案的關鍵，“眼見不一定為實”，影像學在原醛症分型診斷上存在一定侷限性，像該例患者，雙側病變不一定就是“特醛症（雙側增生）”，利用更精準的技術（AVS），準確定位並進行腎上腺靜脈區域性激素檢測幫助我們最終確定隱藏在雙側腎上腺中的真兇！

專家點評

（點評專家：鄭芬萍，主任醫師，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院內分泌科）

對於原醛症的診治，由於其與原發性高血壓臨床特徵極其相近，強調篩查的重要性。本例患者符合指南要求的篩查物件：年輕高血壓（27歲診斷高血壓）伴自發性低鉀血癥及高血壓伴腎上腺佔位。

利用醛固酮/腎素比值ARR篩查試驗我們發現醛固酮25。40ng/dL，腎素2。60μIU/mL，ARR=9。77↑（正常15ng/dL，提示篩查試驗陽性，且ARR比值>4。5ng/dL/mUI/L即使無確診試驗，PA的定性診斷亦明確（當然，此例患者其後的卡託普利確診試驗亦支援PA定性診斷）。

準確地測定腎素和醛固酮水平是診斷PA的基礎。現行的化學發光法直接測定有活性的腎素濃度（DRC）和PAC敏感性和特異性均>90%，且成本低，避免了放射性。基於PA的高發病率及極高的漏診率，有學者建議對所有高血壓患者一生中至少篩查一次ARR。

原醛定性診斷確立後應進行分型診斷，以確定患者系單側或雙側病變。指南提出，對於原醛症定性診斷明確者，如腎上腺CT顯示為正常或雙側病變、單側增生或腺瘤且有手術意願以長期獲得PA緩解的患者需行AVS確定醛固酮分泌優勢側。

研究顯示，CT對於分型診斷的準確性僅為50-60%，AVS系PA診斷的金標準。本例患者腎上腺CT增強提示雙側結節樣增生伴腺瘤，且左側腺瘤最大者直徑近2cm。經AVS檢測確定為右側為醛固酮分泌優勢側，經右側腎上腺切除術後患者獲得了臨床治癒（高血壓停用所有藥物，不補鉀血鉀正常，腎素抑制恢復、醛固酮水平不高）也證實了分型診斷的正確性。如該例患者未進行AVS檢測，基本會被認定為系IHA，即使手術也一般切除影像學更明顯一側（即左側），則後果不言而喻。

研究表明，以CT（顯示單側病變）或AVS分型診斷明確優勢側行單側腎上腺切除術，後者可獲得更高術後生化治癒率（即腎素和醛固酮水平恢復正常），也強調了AVS在有手術意願的PA患者分型診斷中的重要性。而AVS的開展有賴於能夠精確地測定醛固酮水平和操作醫生的經驗的累積。

目前國內外指南對於PA單側優勢病變者均統一建議行單側腎上腺切除（而不是腺瘤摘除術）。近年來對於原醛症組織病理以及遺傳學研究取得了極大的進展，增生的腎上腺、腎上腺微結節甚至在APA周圍均發現有APCC（分泌醛固酮的細胞簇），組織病理研究的進展也為PA的術式提供了理論依據。本例患者的臨床治癒也得益於完整的醛固酮分泌優勢側的單側腎上腺完整切除。

鑑於原醛症的常見性、危害性及可治癒性（或針對性的治療），選擇該例患者進行系統地原醛症診斷和治療的闡述以提高臨床醫生對原醛症的認識和規範診療能力，以減少PA的漏診和錯治。

參考文獻

［1］YoungWF， Calhoun DA， Lenders JWM， et al。 Screening for endocrinehypertension： an Endocrine Society scientific statement。 Endocr Rev，2017， 38： 103-122。

［2］中國原發性醛固酮增多症診斷治療的專家共識（2020年版）。

［3］SongY， Yang S， He W， et al。 Confirmatory Tests for the Diagnosis ofPrimary Aldosteronism： A Prospective Diagnostic Accuracy Study ［J］。Hypertension， 2018， 71（1）：118-124。

［4］陳適，曾正陪，宋愛玲，等。卡託普利試驗在原發性醛固酮增多症診斷中的應用［J］。中華內科雜誌，2017，56（6）：402-408。

［5］RossiGP， Auchus RJ， Brown M， et al。 An Expert Consensus Statement on Useof Adrenal Vein Sampling for the Subtyping of Primary Aldosteronism。Hypertension， 2014， 63（1）：151-160。

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編輯：徐少卿   審校：陳雪禮